Khám phá một cơ chế kiểm soát chất lượng trong sao chép DNA

Khi các tế bào trong cơ thể người phân chia, đầu tiên chúng phải tạo ra những bản sao DNA chính xác của chúng. Việc thực hiện chức năng sao chép DNA là một trong những quá trình quan trọng nhất của tất cả các cơ thể sống và chứa đựng nhiều nguy cơ rủi ro đột biến, vốn có thể dẫn đến cái chết của tế bào hoặc ung thư.

Giáo sư Roger Greenberg của Khoa Sinh học ung thư, giám đốc Trung tâm Sự toàn vẹn hệ gene Penn và giám đốc Khoa học cơ bản tại Trung tâm BRCA Basser tại trường Y Penn.

Giờ đây, trong một phát hiện mang tính cột mốc, các nhà sinh học ở trường Y Perelman tại ĐH Pennsylvania và ở trường ĐH Leeds đã nhận diện được một “cỗ máy” gồm nhiều protein trong các tế bào có thể giúp vận hành cơ chế dừng hoặc kết thúc sự sao chép DNA để đảm bảo sự tiến triển thông suốt của nó.

Khám phá này, được xuất bản trên tạp chí Cell 1, làm tăng hiểu biết về sao chép của DNA, giúp giải thích một tập hợp các bệnh di truyền khó hiểu và có thể giúp xác nhận sự phát triển của các phương pháp điều trị trong tương lai cho các bệnh rối loạn phát triển và thần kinh.

“Chúng tôi đã tìm thấy cái xuất hiện ở đây là một cơ chế kiểm soát chất lượng trong các tế bào”, đồng tác giả liên hệ là giáo sư Roger Greenberg của Khoa Sinh học ung thư, giám đốc Trung tâm Sự toàn vẹn hệ gene Penn và giám đốc Khoa học cơ bản tại Trung tâm BRCA Basser tại trường Y Penn 2.

“Hàng nghìn tỉ tế bào trong cơ thể chúng ta phân chia mỗi ngày, và điều này đòi hỏi sự sao chép chính xác của hệ gene chúng ta. Công trình của chúng tôi miêu tả một cơ chế mới điều chỉnh độ bền của protein trong sao chép DNA. Chúng tôi giờ đã biết một ít về một bước quan trọng trong quá trình sinh học phức tạp này”.

Bí ẩn bền bỉ của sự sao chép DNA của “sợi đi sau”

Quá trình sao chép DNA (DNA replication) được thực hiện bằng nhiều tổ hợp protein với những chức năng riêng biệt, bao gồm cả việc mở xoắn DNA và sao chép (copy) hai sợi DNA đã mở xoắn. Quá trình này giống như một dây chuyền sản xuất lắp ráp nơi một lượng lớn những trái bóng được tập hợp, những chuỗi dữ liệu bị ép lại được gỡ ra, cho phép các miếng cụ thể được sắp xếp gọn ghẽ và sao chép. Các nhà sinh học biết rõ về việc quá trình này bắt đầu và xử lý như thế nào nhưng không rõ mấy về việc nó kết thúc hoặc dừng lại ra sao.

Các nghiên cứu trước đây đã nhận diện các protein dừng sao chép ở một sợi DNA – “sợi dẫn dắt” – bằng cách tạo ra sự phân tách và tái tạo các thành phần sao chép DNA trên sợi đó – “sợi đi sau” – vẫn còn là một bí ẩn.

Đồ họa tổ hợp 55LCC.

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã sử dụng kính hiển vi điện tử cryo, phân tích đột biến dựa trên CRISPR, và những kỹ thuật tiên tiến khác để nhận diện một tổ hợp protein có vai trò dừng sao chép trung tâm với sợi đi sau này. Họ chứng tỏ là cỗ máy bốn protein mà họ đặt cho cái tên 55LCC này, đã liên kết với DNA và tổ hợp sao chép liên quan của chúng. Được trao sức mạnh từ hai enzyme giống động cơ mang tên ATPases, 55LCC để không mở tổ hợp sao chép được gập chặt này, cho phép nó được chia nhỏ bằng các enzyme cắt protein và loại bỏ.

Các thực nghiệm này cho thấy việc dừng hoặc kết thúc chức năng của 55LCC là trung tâm với sự tiến triển một cách suôn sẻ của việc sao chép DNA. Khi 55LCC vắng mặt, họ tìm thấy là sự sao chép có thể bị kẹt lại và ảnh hưởng đến quá trình phân bào.

“Cuối cùng chúng tôi đã thấy những thay đổi lớn với bộ bền hệ gene trong các tế bào đó, như các nhiễm sắc thể của chúng thất bại không phân tách đúng cách trong suốt quá trình phân bào”, Greenberg nói.

Các nhà nghiên cứu nghi ngờ là 55LCC có thể tham gia vào việc điều hành không chỉ quá trình sao chép DNA với sự phân bào mà còn cả khi các tổn thương DNA ngăn sự sao chép.

Sự liên quan lâm sàng của một khám phá cơ bản

Các đột biến di truyền các enzyme giúp tạo thành 55LCC được biết đến cơ liên quan đến các hội chứng của trẻ em như mất thính lực, nhận thức, suy yếu chuyển động và cả chứng động kinh. Các nhà khoa học đã chứng tỏ trong thực nghiệm của mình, các đột biến là nguyên nhân gây ra bệnh có xu hướng giảm đi sự bền cấu trúc của 55LCC hoặc ảnh hưởng đến những tương tác của nó với các protein khác.

“Công trình này đánh dấu hy vọng vào sự khởi đầu cho hiểu biết sâu sắc hơn các hội chứng phát triển thần kinh nghiêm trọng”, Greenberg nói. “Cuối cùng, những gợi ý của phát hiện này còn có thể rộng hơn. Nó có thể dẫn đến những cách để làm giảm các vấn đề lâm sàng liên quan với các hội chứng xuất phát từ sự bất thường của 55LCC, vốn bao gồm cả chứng động kinh, mất thính lực, thiểu năng trí tuệ và suy tủy xương”.

55LCC có thể trở thành một công cụ chung hơn cho việc tái tạo protein – một quá trình khác tối quan trọng với sức khỏe của tế bào. Greenberg và nhóm nghiên cứu của ông đang tiếp tục nghiên cứu cách 55LCC hoạt động và được điều chỉnh, bao gồm hiểu biết về tín hiệu chính xác truyền cho 55LCC để nó hoạt động và bắt đầu mở ra một tổ hợp sao chép DNA.

Anh Vũ dịch

Nguồn: https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/march/discovering-a-key-quality-control-mechanism-in-dna-replication

—————————————-

1.https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00250-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424002502%3Fshowall%3Dtrue

2. https://penntoday.upenn.edu/news/basser-center-takes-aim-brca

Tác giả