Cấp phép khẩn cấp vaccine: Tính khả thi giữa đại dịch

Có lẽ, vào thời điểm này, nhiều người Việt Nam vẫn cứ đặt câu hỏi “tại sao nước mình vẫn chưa có vaccine?”, “vaccine của mình có vấn đề ư?”

Chủ tịch nước Nguyễn Xuân Phúc đi thăm và làm việc với công ty Nanogen. Ảnh: Việt Dũng/SGGP.

Nếu không đặt vào bối cảnh COVID-19 thì những câu hỏi về vaccine này thật sự kỳ lạ. Bởi lẽ trong lịch sử phát triển vaccine Việt Nam, việc nghiên cứu hay tiếp nhận một công nghệ mới vẫn diễn ra một cách thầm lặng trong phạm vi khu biệt của những người làm nghề. COVID-19 đã làm thay đổi mọi thứ. Giờ đây dường như người ta quan tâm đến vaccine nhiều hơn, tỏ tường về những thông tin quanh chuyện nền tảng công nghệ, thử nghiệm lâm sàng vaccine nhiều hơn so với trước đây. Chưa có sản phẩm nào trong quá khứ, bất kể nội hay ngoại, nhận được sự quan tâm và soi chiếu của mọi người theo một cách đặc biệt như vậy.

Việc soi chiếu vào từng công đoạn phát triển và so sánh các loại vaccine trong những làn sóng dịch bệnh đã đặt ra trước mắt mọi người một hiện thực tưởng chừng như nghịch lý: trong khi nhiều vaccine ngoại đã được cấp phép và lan tỏa đi nhiều nơi trên thế giới, bao gồm cả Việt Nam, thì sản phẩm của Việt Nam vẫn còn là ứng viên có tiềm năng, dẫu tất cả gần như xuất phát cùng thời điểm.

Tại sao vậy? Có phải đương nhiên hàng nội vẫn thua hàng ngoại, và vaccine cũng không ngoại lệ? Câu hỏi thì thật dễ bật ra nhưng câu trả lời thì không phải lúc nào cũng sẵn có… Muốn đi tìm câu trả lời, ắt hẳn chúng ta phải nhìn sâu hơn vào con đường mà mọi vaccine phải đi qua.

Cấp phép giữa đại dịch

Nếu không có đại dịch, ắt hẳn việc phát triển vaccine, dù ở bất cứ quốc gia nào, sẽ đều tuần tự đi theo một đường ray quy trình sẵn có là ba giai đoạn thử nghiệm lâm sàng trước khi hoàn thiện hồ sơ đệ trình lên các cơ quan quản lý dược để xin cấp phép lưu hành. Dù ở Việt Nam hay ở nước ngoài thì nhà sản xuất vaccine nào cũng phải đi trên đường ray đã vạch sẵn này. “Thông thường, để được Bộ Y tế cấp phép cho một sản phẩm mới, chúng tôi sẽ phải thực hiện đầy đủ ba giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, trong đó giai đoạn một là đánh giá an toàn (trên lượng mẫu nhỏ); giai đoạn hai đánh giá độ an toàn và tính sinh miễn dịch mà chúng tôi vẫn hay gọi là giai đoạn dò liều vì xem xét khả năng sinh kháng thể của sản phẩm nghiên cứu; giai đoạn ba là 1) đánh giá hiệu quả bảo vệ, tức là khả năng bảo vệ đối tượng trước tác nhân gây bệnh – giảm nguy cơ mắc, vào viện, tử vong…, và xem xét tính an toàn trên lượng mẫu lớn hoặc 2) so sánh tính sinh miễn dịch với một vaccine thương mại đã được đánh giá hiệu quả bảo vệ”, TS. Dương Hữu Thái, Viện trưởng Viện Vaccine và sinh phẩm Y tế (IVAC), cho biết như vậy về cách để IVAC có được vaccine cúm mùa đa giá ba chủng, vaccine uốn ván – bạch hầu…

Với những người làm nghề vaccine, giai đoạn ba sẽ là giai đoạn mang tính quyết định để được xem xét cấp phép hay không. Khi đó, “không chỉ đòi hỏi số lượng người tham gia đông, có thể lên tới hàng chục ngàn người mà thời gian theo dõi cũng phải dài, thường thì phải 12 tháng hoặc hơn, mới phát hiện ra được các dấu hiệu của các biến cố bất lợi nghiêm trọng mà hiếm gặp”, PGS. TS Lê Văn Bé, người tham gia phát triển cúm mùa và cúm đại dịch ở IVAC, từng trao đổi với Tia Sáng như vậy về quy trình thử nghiệm vaccine vào đầu năm 2021.

Theo quy trình ấy, việc có được một vaccine mới sau khoảng thời gian vỏn vẹn một năm là điều không tưởng. “Trong lịch sử, chưa bao giờ sau tám tháng, chín tháng đã có được vaccine cả, ngay cả tôi ban đầu cũng nghĩ như vậy”, tiến sĩ Nguyễn Hữu Huân, một chuyên gia về miễn dịch học, vaccine, hiện là Giám đốc Khoa học Công ty IGY Life Sciences và giáo sư ĐH Arizona (Mỹ), cho biết.

Tuy nhiên, đại dịch đến như dòng thác lũ khiến mọi chống đỡ phải xoay theo những hướng khác và giải pháp khác để rút ngắn “thời gian chết”. Cơ quan Dược và thực phẩm Mỹ (FDA), nơi nghiêm khắc và cẩn trọng bậc nhất trong ngành dược thế giới, phải tính đến chuyện cấp phép khẩn cấp (EUA) cho vaccine mới, điều mà trong lịch sử, FDA mới sử dụng một lần để vượt qua đại dịch cúm A H1N1 vào năm 2009. Sự khác biệt về tình thế đã buộc FDA sử dụng “lá bài” EUA cho các vaccine của Pfizer, Moderna, Johnson & Johnson khi chưa hoàn tất pha ba thử nghiệm lâm sàng. Giải thích trên trang web của mình về căn cứ để cấp phép khẩn cấp, FDA cho rằng, ít nhất một nửa những người tham gia thử nghiệm đã được theo dõi ít nhất hai tháng sau tiêm nhằm kiểm tra những tác dụng phụ liên quan đến vaccine có thể xuất hiện. Trong trường hợp các vaccine COVID này, dữ liệu mà nhà sản xuất  cung cấp đã cho thấy bằng chứng rõ ràng về việc vaccine có thể hiệu quả trong việc ngăn ngừa COVID-19.

Việt Nam có hai dự tuyển vaccine COVID nội địa tự phát triển và sản xuất. Nguồn: baochinhphu.vn

Đó là giải pháp tối ưu trong tình thế cần kíp một liều vaccine để thoát đại dịch. “Họ không chờ có kết quả cuối cùng của giai đoạn ba mà dựa trên bằng chứng tốt nhất hiện có lúc đó. Thực ra, tình thế khiến không cần chờ đợi tất cả bằng chứng cần thiết thì FDA mới chấp thuận hoặc thông qua. Trong tình huống này, quan điểm của FDA là cân đối một cách cẩn trọng giữa hai vấn đề là rủi ro tiềm ẩn và lợi ích của sản phẩm dựa trên dữ liệu hiện có”, tiến sĩ Nguyễn Hữu Huân nhận xét. “Nhìn chung, việc đánh giá dựa trên cơ sở khoa học, cân nhắc lợi ích và rủi ro trong hoàn cảnh của từng quốc gia”.

Khi áp dụng cơ chế EUA cho một vaccine không có nghĩa là FDA hay bất kỳ cơ quan cấp phép nào sẽ bỏ lửng trách nhiệm của mình ở đó. Theo kinh nghiệm của PGS. TS Lê Văn Bé, “sau khi được cấp phép khẩn cấp rồi, nhà sản xuất vẫn phải tiếp tục theo dõi thử nghiệm lâm sàng của mình cho đến hết thời gian quy định và cứ ba tháng một, tiếp tục báo cáo kết quả theo dõi với nhà quản lý”. Trên thực tế thì FDA còn chặt chẽ hơn khi yêu cầu nhà sản xuất đã được cấp EUA báo cáo sau hai tháng một.

Căn cứ gì để cấp phép?

Những vaccine COVID đầu tiên của thế giới, ngay cả vaccine được xây dựng trên nền tảng công nghệ thế hệ mới mRNA, cũng đã “qua cổng” khẩn cấp của FDA theo cách như vậy. Thậm chí, trong tháng tám vừa qua, vaccine của Pfizer đã đường hoàng ra thị trường thế giới dưới “mũ” đã được cấp phép đầy đủ.

Còn ở Việt Nam? Nếu nhìn vào hiện tại, Việt Nam có ba vaccine đã và đang thử nghiệm lâm sàng, đó là Nanocovax của Nanogen – đang trong giai đoạn thứ ba; COVIVAC của IVAC – đang trong giai đoạn hai; ARCT-154 từ chuyển giao công nghệ của VinBioCare (Tập đoàn Vingroup) – đã kết thúc việc tiêm mũi hai của giai đoạn một.

Đây cũng là thời điểm Bộ Y tế ban hành Thông tư số 11/2021/TT-BYT hướng dẫn đăng ký lưu hành vaccine phòng COVID – 19 trong trường hợp cấp bách, trong đó đề cập đến quy định về dữ liệu lâm sàng trong hồ sơ đăng ký lưu hành là có kết quả đánh giá giữa kỳ giai đoạn ba về tính an toàn và hiệu quả bảo vệ của vaccine dựa trên dữ liệu về tính sinh miễn dịch trên cơ sở ý kiến tư vấn của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cấp quốc gia và ý kiến tư vấn của Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc, có tham khảo hướng dẫn hoặc khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO)…¹

Tưởng chừng như kịp thời nhưng những tiêu chí mà Thông tư 11 đề cập đến còn chưa hẳn đã cụ thể và rõ ràng để cơ quan cấp phép có thể lấy đó làm căn cứ đánh giá trong trường hợp cấp bách như hiện nay thì một vaccine dự tuyển có đạt tiêu chuẩn hay không. Một nhà quan sát cho biết, “để được cấp phép khẩn cấp thì vaccine dự tuyển phải đạt được các yêu cầu cụ thể của quốc gia và khuyến cáo của quốc tế – với trường hợp cấp phép trên phạm vi quốc tế, trong điều kiện khẩn cấp – định nghĩa khẩn cấp như thế nào là do cơ quan quản lý xác định”.

Bộ Y tế cũng cảm nhận được tính phức tạp của vấn đề chưa từng có tiền lệ ở Việt Nam nên kể từ đầu tháng tám, họ đã bắt đầu phối hợp WHO tổ chức hội thảo trực tuyến tham vấn chuyên gia về thẩm định dữ liệu nghiên cứu lâm sàng và phê duyệt vaccine COVID-19 trong trường hợp khẩn cấp hai. Từ đó đến nay, Bộ Y tế đã cùng các chuyên gia của WHO xây dựng bộ tiêu chí cụ thể để hướng dẫn đánh giá cấp phép khẩn cấp vaccine. Có lẽ, do tính chất phức tạp và quan trọng nên đến giờ, bộ tiêu chí được nhiều mong đợi, không chỉ của giới quản lý mà còn của cả các nhà sản xuất, vẫn còn chưa lộ diện, dù ít nhất trên bàn chờ phê duyệt đã có bộ hồ sơ Nanocovax đang chờ.

Không ai rõ có phải chưa có những tiêu chí phù hợp để xác định đạt hay không đạt mà vào cuối tháng tám vừa qua, trường hợp hồ sơ xin phê duyệt khẩn cấp của Nanogen sau khi “qua cửa” Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh dược học quốc gia thì được Hội đồng tư vấn cấp phép (Bộ Y tế) đề nghị bổ sung dữ liệu về tính an toàn của tất cả các đối tượng tiêm, các trường hợp sự cố và bất lợi nghiêm trọng; tính sinh miễn dịch trên các biến chủng mới theo đúng đề cương nghiên cứu đã ban hành; tính bảo vệ, phân tích và bàn luận mối liên quan tính sinh miễn dịch của vaccine và tính bảo vệ³.

Vậy Nanocovax chưa hội tụ đủ yêu cầu của vaccine? Từ góc độ của người chuyên về thiết kế vaccine, TS. Nguyễn Hữu Huân cho rằng “quan điểm của tôi là trước tiên tính đến chuyện an toàn, đó là điều quan trọng nhất. Còn việc sản phẩm có tác dụng hay không thì vô cùng lắm, chỉ cần qua kháng thể trung hòa là được rồi”. Nghĩa là chỉ cần kháng thể ức chế sự xâm nhập vào tế bào phổi của người do gắn kết lên miền kháng nguyên trên gai của virus Covid-19 là đủ? “Trong trường hợp khẩn cấp, mình có thể linh hoạt dùng phương pháp thay thế (surrogate) trong đánh giá, đó là khả năng sinh kháng thể trung hòa (nAbs)”, tiến sĩ Nguyễn Hữu Huân cho biết và lý giải nguyên nhân dẫn đến lựa chọn này “Tất cả các vaccine được thiết kế từ trước đến nay để chống virus corona đều dựa vào tiêu chí tạo được kháng thể đặc hiệu kháng cấu trúc gai hay một đoạn của cấu trúc gai (có chức năng gắn với thụ thể tế bào chủ), và có tác dụng trung hòa SARS-CoV-2, tức là bất hoạt, vô hiệu hóa con virus này. Hiện tại, tất cả các vaccine COVID đều cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa kháng thể trung hòa và miễn dịch bảo vệ”.

Khi đề cập đến kháng thể trung hòa, TS. Nguyễn Hữu Huân không chỉ đề cập đến vấn đề mang tính bản chất của một, hai loại vaccine mà muốn nói đến toàn bộ vaccine chống COVID hiện nay của thế giới, trong đó có Việt Nam. Anh cho rằng, vaccine nào cũng có thể tạo ra tế bào nhớ miễn dịch T và B – hai “cánh quân” chủ yếu của hệ miễn dịch, ở mức độ khác nhau, trong đó quan trọng là tế bào miễn dịch T hỗ trợ tế bào miễn dịch B để sản sinh ra kháng thể. Khi bị nhiễm virus, các tế bào nhớ miễn dịch được kích hoạt tức thì để tế bào miễn dịch B tạo ra kháng thể trung hòa virus. Vi vậy, sau khi khỏi bệnh hoặc sau tiêm vaccine một thời gian, cơ thể chỉ cần duy trì một lượng nhỏ kháng thể trung hòa. “Trong lịch sử vaccine chống nhiễm trùng, chưa có vaccine nào chỉ dựa trên miễn dịch tế bào (T-cell mediated) – thông qua tế bào miễn dịch hiệu quả T (effector cells) có khả năng loại bỏ tế bào bị nhiễm virus. Thậm chí các tế bào miễn dịch hiệu quả T này còn có thể tác dụng không có lợi cho cơ thể như gây viêm hệ thống khi bị nhiễm virus”, anh phân tích sâu hơn về vai trò của kháng thể trung hòa.

Đó cũng là cách mà các nhà thiết kế vaccine học hỏi từ tự nhiên: khi tế bào bị nhiễm virus, kháng thể sẽ đóng vai trò bảo vệ tế bào khỏi virus, mầm bệnh bằng việc trung hòa bất kỳ ảnh hưởng nào của nó, khi đó virus không nhân lên được nữa và tế bào cũng không chết đi.

Trong quá trình tham khảo và cập nhật những công bố khoa học của đồng nghiệp, TS. Nguyễn Hữu Huân cũng ghi nhận được sự đồng tình rộng rãi về vai trò quyết định của kháng thể trung hòa trong việc tạo ra miễn dịch bảo vệ. Ví dụ, theo quan điểm của Peter Gilbert, nhà thống kê sinh học tại Trung tâm nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson, tác giả chính của nghiên cứu “Immune Correlates Analysis of the mRNA-1273 COVID-19 Vaccine Efficacy Trial” (Miễn dịch liên quan đến phân tích thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả vaccine mRNA-1273 COVID-19): “Có thể sử dụng điều này làm cơ sở để cấp phép và phê duyệt các vaccine mà không cần đến những thử nghiệm lâm sàng với 40.000 người vừa tốn thời gian lẫn tiền bạc để hoàn thành”⁴. Do đó, TS. Nguyễn Hữu Huân cảm thấy việc linh hoạt sử dụng yếu tố kháng thể trung hòa có ý nghĩa lớn, “đặc biệt là trong trường hợp khẩn cấp như thế này, thiệt hại kinh tế lớn như thế này, ảnh hưởng đến đời sống của người dân như thế này…”.

Vấn đề của một vaccine đại dịch ngày một phức tạp khi các biến chủng mới tiếp tục xuất hiện trong quá trình thiết kế, sản xuất và thử nghiệm lâm sàng. Với tâm lý thông thường, thông tin về những vaccine đã được cấp phép có hiệu lực trên chủng Delta, Alpha, Beta, Gamma… đã trở thành cơ sở để đánh giá, lựa chọn vaccine. Nhưng việc đưa ra yêu cầu về tính sinh miễn dịch trên các biến chủng mới của một vaccine có thật sự đúng, khi vaccine được phát triển để chống chủng gốc? “Tôi thấy rằng, nếu chúng ta cứ chờ thêm số liệu thử lâm sàng chống các biến thể khác nữa [mới cấp phép] thì phải cần thêm rất nhiều thời gian. Tình hình hiện tại cho thấy khả năng cao sẽ tiếp tục xuất hiện các biến thể SARS-CoV-2 mới, nên nếu tiếp tục chờ kết quả bảo vệ chống tất cả các chủng là không khả thi. Các vaccine hiện đang lưu hành lúc đầu cũng chỉ thử với chủng gốc nhưng kết quả sau này cho thấy một điều là nếu vaccine chống được chủng gốc thì có khả năng chống được cả các biến chủng khác, mặc dù hiệu lực thấp hơn, và quan trọng là giảm được những ca bệnh nặng hay tử vong”, TS. Nguyễn Hữu Huân nhận xét.

Ai đủ năng lực ra quyết định?

Cũng như vấn đề của các hội đồng phê duyệt khác, hội đồng phê duyệt sản phẩm đặc biệt trong hoàn cảnh đặc biệt không chỉ cần dựa trên tiêu chí rõ ràng mà cần cả sự thấu suốt, công bằng và bản lĩnh của các thành viên trong hội đồng. Vậy những ai đủ tiêu chuẩn để có thể đánh giá để cấp phép khẩn cấp cho các vaccine như vậy? Theo quan điểm của FDA, các thành viên mà họ chọn lựa đều là những nhà khoa học và bác sĩ, những người có chuyên môn được công nhận trên toàn cầu, có thể hiểu rõ được sự phức tạp trong phát triển vaccine và trong việc đánh giá về an toàn và hiệu lực của tất cả các loại vaccine có mục đích ngăn ngừa các bệnh dịch truyền nhiễm. Những người được lựa chọn sẽ phải cam kết đưa ra quyết định trên cơ sở đánh giá dữ liệu một cách khoa học.

“Tôi cũng cho rằng hội đồng xét duyệt của FDA đều gồm những chuyên gia kì cựu, trực tiếp làm vaccine nên tôi tin tưởng vào lựa chọn của họ, TS. Nguyễn Hữu Huân cho biết. “Không có lý do gì để mời người chẳng làm gì về miễn dịch và vaccine cả”.

Một trong những tiêu chí hàng đầu của FDA là những người được chọn lựa làm thành viên Hội đồng xét duyệt phải có quá trình làm việc liên tục trong ngành vaccine, chứ không phải người tốt nghiệp hoặc hoạt động cách đây 20-30 năm. “FDA phải tìm hiểu xem lí lịch khoa học của những ứng viên, lựa chọn những người trong vòng một, hai năm hoạt động tích cực trong lĩnh vực vaccine. Còn nếu ai đó đã ngưng làm việc trên năm năm thì họ sẽ quyết định không mời, vì những kiến thức mới trong ngành vaccine nó cập nhật và thay đổi rất nhanh, khi không đọc tài liệu hoặc không làm trong lĩnh vực một vài năm trở nên lạc hậu rồi”, anh giải thích.

Do đó, TS. Nguyễn Hữu Huân mong muốn hội đồng đánh giá của Việt Nam trong đánh giá cấp phép khẩn cấp “cần dựa trên cơ sở khoa học, cân nhắc lợi ích và rủi ro trong hoàn cảnh của quốc gia”.□

——————–

Tham khảo:

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/emergency-use-authorization-vaccines-explained

Chú thích:

1. https://thuvienphapluat.vn/van-ban/the-thao-y-te/thong-tu-11-2021-tt-byt-huong-dan-dang-ky-luu-hanh-vac-xin-covid19-truong-hop-cap-bach-485321.aspx?v=d

2. https://moh.gov.vn/hoat-dong-cua-dia-phuong/-/asset_publisher/gHbla8vOQDuS/content/bo-y-te-hop-tham-van-chuyen-gia-quoc-te-nham-som-phat-trien-thanh-cong-vaccine-covid-19-made-in-viet-nam-

3.https://tuoitre.vn/vi-sao-bo-y-te-chua-phe-duyet-khan-cap-vac-xin-nano-covax-20210906190020205.htm

4. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.09.21261290v1

https://www.npr.org/sections/health-shots/2021/08/23/1029827996/new-evidence-points-to-antibodies-as-a-reliable-indicator-of-vaccine-protection