Các nhà nghiên cứu mã hóa đích của hàng trăm tín hiệu enzyme
Khi các tế bào của người cảm nhận được sự thay đổi của môi trường, các phân tử kinase có thể giúp chúng phản hồi: các enzyme chuyên biệt hóa các protein hoạt động, phát đi các tín hiệu bên trong tế bào để cuối cùng thay đổi chức năng của nó. Nếu các nhà khoa học muốn biết vai trò của một kinase cụ thể - và có hàng trăm trong số chúng – họ phải hiểu đầu tiên là protein hướng đích gì. Trong phần lớn trường hợp, điều này vẫn còn chưa rõ ràng.
Trong phân tích mới hơn 300 kinase trong cơ thể người, các nhà nghiên cứu Yale tìm thấy các hiểu biết mới trong các protein mà các enzyme thường có xu hướng hướng đích. Những gì họ tìm thấy sẽ dẫn đến hiểu biết sâu sắc hơn về sinh học về cơ thể người và nhậ diện những đích cho điều trị bệnh tật.
Những phát hiện này đã được xuất bản trên Nature 1.
Kinase là các enzyme tạo điều kiện cho một quá trình gọi là phosphoryl hóa – việc gắn một nhóm phosphate vào một phân tử hoặc một ion. Về cơ bản, một kinase lập một tập hợp nhỏ phân tử gọi là nhóm phosphate, bao gồm một nguyên tử phosphorus và bốn nguyên tử oxy, và giúp gắn vào một khu vực cụ thể của một protein đã biết mà người ta gọi là vị trí phosphoryl hóa.
“Khi một protein đón nhận sự phosphoryl hóa của một kinase, nó tạo ra một cú chuyển có thể thay đổi hoạt động của protein hoặc nơi nó đến trong tế bào. Nó có thể thay đổi chức năng của protein theo vô số cách”, Benjamin Turk, một phó giáo sư dược học tại trường Y Yale và là một đồng tác giả của nghiên cứu (ảnh). Các đồng tác giả khác là Michael Yaffe tại Viện Công nghệ Massachusetts và Lewis Cantley tại Weill Cornell Medicine.
Có hơn 500 kinase trong cơ thể người hoạt động trên hàng trăm ngàn các vị trí phosphoryl hóa. Turk nói, có vô số cách phosphoryl hóa thiết yếu như thế nào với các quá trình trong tế bào. “Nhưng không rõ các kinase đến các vị trí phosphoryl hóa bằng cách nào và điều này vẫn còn là một khoảng trống hiểu biết”, ông cho biết thêm.
Để lý giải điều này, Turk và đồng nghiệp của mình đã tập trung vào cách các kinase ghi nhận các mục tiêu của chúng. Các protein được các amino acid tạo thành; các kinase ghi nhận những sợi ngắn amino acids xung quanh các vị trí phosphoryl hóa. Với nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đặt các dây amino acid khác nhau vào cạnh nhau, sử dụng tất các cả kết hợp amino acid có thể, và đo đạc cách các kinase khác nhau được phosphoryl hóa ở mỗi dây amino acid.
“Bằng việc nhìn vào các chuỗi phosphoryl hóa nhanh nhất và chậm nhất, nó sẽ nói cho anh biết các chuỗi amino acid thích hay không thích kinase cụ thể nào”, Turk nói.
Trong một phát hiện thú vị, Turk nói, các nhà nghiên cứu khám phá ra một số vị trí phosphoryl hóa được ghi nhận một cách đơn giản bởi các kinase mà chúng đã biết nhưng thậm chí sự ghi nhận này còn tệ hơn với các kinase khác. “Chúng tôi nghĩ là trong các trường hợp giống như việc các vị trí phosphoryl hóa có thể tiến hóa để xâm nhập các kinase lỗi hơn là tạo ra sự ghi nhận bằng kinase đúng”, ông nói. “Điều này nói với chúng tôi nhiều về cách sự chuyên biệt gia tăng trong các hệ này như thế nào”.
Nghiên cứu mới tạo ra một nguồn online mà các nhà khoa học khác có thể sử dụng. Đó là những người muốn biết kinase mình quan tâm có thể phosphoryl hóa những gì – hoặc kinase mà protein họ quan tâm được phosphoryl hóa bằng cách nào – có thể tạo ra một danh sách các đề xuất có thể dựa trên phát hiện của nghiên cứu.
Các kết quả cũng cho thông tin về một dự án khác do phòng thí nghiệm của Turk, trong đó các nhà nghiên cứu khám phá một nhóm nhỏ kinase gọi là các kinase protein hoạt hóa phân bào, hay các kinase MAP. Mỗi kinase này đều có vai trò vô cùng khác biệt trong cơ thể người, bất chấp việc hoàn toàn tương đồng về mặt phân tử với nhau.
Trong nghiên cứu thứ hai, xuất bản trên tạp chí Science Signaling 2, Turk và cộng sự – bao gồm tác giả thứ nhất Guangda Shi, một nghiên cứu sinh trong phòng thí nghiệm của Turk và hiện ở trường đại học Pennsylvania – miêu tả cách các kinase MAP hướng đích các protein của mình khác nhau như thế nào và các hiệu ứng khác nhau của chúng. Công trình này, họ cho biết, giúp làm rõ các con đường truyền tín hiệu trong các tế bào có thể được miêu tả như thực tế và có thể có những gợi ý về việc hiểu và điều trị các bệnh như ung thư.
“Các kinase MAP thường vô cùng hiếu động nên chúng có thể trở thành đích cho thuốc điều trị”, Turk giải thích. “Hiểu về cách các kinase hoạt động như thế nào và hoạt động ở đâu sẽ giúp chúng ta hiểu các con đường truyền tín hiệu của chúng sâu sắc hơn. Và sẽ đem lại cho chúng ta những cái nhìn sâu hơn vào tất cả các dạng chức năng sinh học và nơi chúng sẽ tạo ra ‘sai hỏng’ trong các bệnh tật”.
Thanh Phương tổng hợp
Nguồn: https://news.yale.edu/2023/02/14/researchers-decode-targets-hundreds-signaling-enzymes
https://www.sciencedaily.com/releases/2023/01/230112113227.htm
———————————————————-
1. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05575-3
2. https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abm5518
