Khám phá các cơ chế chính tác động enzyme liên quan lão hóa và ung thư

Một nhà khoa học Việt Nam và cộng sự ở Viện Công nghẹ Tolyo đã phát hiện ra một hiệu ứng dị lập thể nối tầng của chất phản ứng, qua đó cho thấy nó giúp cho Sir2, một enzyme chính của nhiều quá trình sinh học, khử acetyl của các protein của các protein một cách hiệu quả hơn.

Sir2, một enzyme thuộc về sirtuin – một họ protein liên quan đến điều hòa trao đổi chất – đã chứng tỏ có tham gia vào quá trình khử acetyl của các protein. Các nhà nghiên cứu của Viện Khoa học Tokyo cho biết, một hiệu ứng dị lập thể nối tầng của chất phản ứng và là sản phẩm liên quan đến chu trình khử acetyl hiệu quả của enzyme Sir2. Theo các nhà khoa học, hiệu ứng dị lập thể là sự thay đổi hoạt tính của enzyme khi một chất điều hòa (chất ức chế hoặc chất hoạt hóa) gắn vào một vị trí trên enzyme khác với vị trí hoạt động chính (binding site).

Phát hiện này cho thấy một đích mới cho các chiến lược điều trị là Sir2, một enzyme đóng vai trò thiết yếu của nhiều quá trình sinh học, bao gồm lão hóa, điều hòa chuyển hóa và ngăn chặn ung thư. Được xuất bản trên tạp chí Journal of Chemical Information and Modeling, nghiên cứu này có tiềm năng dẫn đến những ứng dụng liệu pháp điều trị mới, bao gồm các điều trị ung thư mới.

Các sirtuin như SIRT1 và Sir2 đều là một họ enzyme đóng vai trò trọng yếu trong rất nhiều quá trình sinh lý và bệnh lý như lão hóa, chống căng thẳng, điều hòa chuyển hóa và thậm chí cả ngăn chặn ung thư, ở hầu hết mọi cơ quan. Các enzyme này kích hoạt khử acetyl, một dạng quá trình sửa đổi hậu dịch mã mà trong đó một biến đổi hóa học được thực hiện với protein sau khi chúng được tạo ra. Sir2, vốn được tìm thấy trong nấm men, phân khử acetyl của các protein như histones, vốn gắn kết với DNA, và protein p53 triệt khối u.

Sự acetyl hóa và khử acetyl của p53 rất quan trọng với việc điều hòa chức năng của nó. Nhiều nghiên cứu trước đây đã chứng tỏ là sir2 phụ thuộc vào đồng nhân tố nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) cho xúc tác của các phản ứng khử acetyl. Các nghiên cứu cấu trúc đã nhấn mạnh vào một vùng linh hoạt bên trong Sir2, được gọi là vòng liên kết đồng yếu tố (CBL), quan trọng cho liên kết NAD+. Tuy nhiên, vai trò chính xác và các cơ chế của CBL ở trong liên kết NAD+ và khử acetyl vẫn còn chưa rõ ràng.

Để làm rõ điều này, một nhóm nghiên cứu do giáo sư Akio Kitao dẫn dắt, cùng với nghiên cứu sinh Zhen Bai và trợ lý giáo sư Trần Phước Duy, làm việc tại Trường Khoa học sự sống và công nghệ thuộc Viện Khoa học Tokyo, Nhật Bản, đã khám phá các cơ chế chính thông qua việc Sir2 thực hiện khử acetyl của protein một cách hiệu quả.

“Một hiểu biết sâu sắc về quá trình khử acetyl của Sir2 có thể thúc đẩy hiểu biết của chúng ta về ức chế già hóa, carbohydrate và chuyển hóa lipid,  sửa chữa DNA, và hỗ trợ thiết kế thuốc”, Kitao giải thích. “Với việc sử dụng các mô phỏng tính toán quy mô lớn, chúng tôi đã tìm hiểu được những thay đổi hình dạng trong CBL gây ra bằng liên kết p53, qua đó thấy một ‘hiệu ứng dị lập thể nối tầng’ – hai bước lập dị thể thành công đóng vai trò phối hợp.

Để tìm hiểu về cơ chế khử acetyl của Sir2, các nhà nghiên cứu sử dụng các mô phỏng động lực phân tử trong sự kết hợp với lựa chọn phân tầng song song MD (PaCS-MD). Họ mô phỏng ba trạng thái của Sir2: một hình thức gắn p53 đã acetyl hóa (chỉ trước khi liên kết NAD+), một hình thức gán với p53 không acetyl (chỉ sau khi khử acetyl), và trạng thái rời (trước khi có bất kỳ liên kết phụ nào).

Các mô phỏng cho thấy những cơ chế chính cho phép khử acetyl hiệu quả. Đầu tiên, trong trạng thái rời, Sir2 tồn tại trong hình thức kín nhất, chỉ cho phép có liên kết yếu với NAD+. Khi một protein bị acetyl hóa chất nền như liên kết p53, một thay đổi dị lập thể trong CBL xảy ra, chuyển đổi Sir2 thành một trạng thái mở thúc đẩy NAD+ xâm nhập và liên kết chặt hơn, cuối cùng dẫn đến khử acetyl.

Quá trình khử acetyl này dẫn đến sự phá vỡ NAD+ thành nicotinamide và 2′-O-acetyl-ADP-ribose, và cả hai đều được giải phóng nhanh chóng. Sau khi khử acetyl, một hiệu ứng dị lập thể ngược chi phối việc giải phóng hiệu quả của protein khử acetyl, sắp xếp lại Sir2 cho chu trình tương tác tiếp theo. Do đó, hiệu ứng dị lập thể nối tầng của chất phản ứng (p53 acetyl hóa) và sản phẩm (p53 khử acetyl) được gia tốc trong toàn bộ quá trình khử acetyl.

Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cho thấy vùng CBL tham gia vào hiệu ứng dị lập thể nối tầng có nhóm protein của nhiều giống loài, trong đó có con người. “Điều này cho thấy cơ chế allosteric nối tầng là một chiến lược chia sẻ, bảo tồn về mặt tiến hóa giữa các sirtuin”, Kitao lưu ý.

Nghiên cứu này có những gợi ý tiềm năng cho phát triển thuốc. “nghiên cứu của chúng tôi giới thiệu một cách tiếp cận mới và tiềm năng cho liệu pháp ung thư hướng đích các cơ chế kết hợp NAD+ trong sirtuins”, Kitao cho biết thêm. “Tuy nhiên, kỹ thuật PaCS-MD trong nghiên cứu này có những hứa hẹn cho cả nghiên cứu về những hệ thống sinh học khác  mà có những cơ chế tương đồng”.

Về tổng thể, nghiên cứu này làm tăng cường hiểu biết của chúng ta về cơ chế khử acetyl của sirtuin trọng yếu, tiến thêm một bước trên con đường tìm những chiến lược điều trị mới cho các bệnh chuyển hóa và liên quan đến lão hóa.

Bội Linh https://www.isct.ac.jp/en/news/xr7pi4phoumj