Nghiên cứu di truyền học giải mã bí ẩn về di truyền chiều cao
Việc phân tích 20 000 hệ gene cho thấy những biến thể gene hiếm có thể giải thích tính trạng chiều cao được di truyền như thế nào.
Chỉ cần nhìn vào các gia đình, người ta có thể thấy chiều cao mang tính di truyền – nghiên cứu về các gia đình và những cặp sinh đôi giống hệt nhau từ lâu đã xác định điều này. Kết quả cho thấy khoảng 80% sự thay đổi chiều cao là do di truyền. Kể từ khi hệ gene của con người được giải mã gần hai thập kỷ trước, các nhà nghiên cứu đã cố gắng xác định toàn bộ các nhân tố di truyền ảnh hưởng tới chiều cao.
Những nghiên cứu tìm kiếm các gene ảnh hưởng tới chiều cao đã xác định được hàng trăm biến thể gene phổ biến liên quan đến đặc điểm này. Nhưng nó cũng đặt ra một vấn đề khó khăn: mỗi biến thể có ảnh hưởng rất nhỏ đến chiều cao, không giống như dự đoán của các nghiên cứu gia đình. Hiện tượng này, xảy ra đối với nhiều đặc điểm và bệnh tật khác – được gọi là “khuyết thiếu khả năng di truyền” (missing heritability), và thậm chí đã khiến một số nhà nghiên cứu suy đoán rằng đã có những sai lầm cơ bản trong hiểu biết về di truyền học của chúng ta.
Hiện nay, một nghiên cứu do Peter Visscher và nhóm nghiên cứu tại Viện Não Queensland ở Brisbane, Úc công bố trước dưới dạng sơ bộ trên máy chủ bioRxiv vào ngày 25/3/2019, cho thấy hầu hết các khuyết thiếu khả năng di truyền về chiều cao và chỉ số khối cơ thể (BMI), có thể được tìm thấy trong các biến thể gene hiếm hơn chưa được phát hiện trước đó – như nghi ngờ của một số nhà nghiên cứu.
“Bài báo này có tác dụng ‘trấn an’ mọi người vì đã chứng minh không có sai lầm nghiêm trọng nào về di truyền học”. Tim Spector, nhà nghiên cứu dịch tễ học di truyền tại Đại học King, London, cho biết. “Chỉ là việc giải quyết vấn đề này phức tạp hơn những gì chúng ta nghĩ.”
Kiểm tra toàn bộ hệ gene
Để tìm ra các nhân tố di truyền là nền tảng cho các loại bệnh và tính trạng, các nhà di truyền học chuyển sang các tìm kiếm trên quy mô lớn – nghiên cứu tương quan toàn bộ nhiễm sắc thể (GWAS). Phương pháp này đã kiểm tra hệ gene của hàng chục ngàn người – hoặc dần tăng lên hơn một triệu – đối với những thay đổi từng chữ cái, hoặc SNP (đa hình đơn nucleotide – những biến dạng của chuỗi DNA được tìm thấy với tần suất cao trong hệ gene), trong các gene thường xuất hiện ở những người mắc một bệnh đặc biệt hoặc có thể giải thích một tính trạng thông thường như chiều cao.
Nhưng GWAS có những hạn chế nhất định. Bởi vì việc giải mã toàn bộ hệ gene của hàng ngàn người rất tốn kém nên phương pháp GWAS chỉ kiểm tra một bộ đa hình nucleotide đơn (SNP) được lựa chọn trước, chứa khoảng 500.000 SNP, trong mỗi hệ gene của một người. Đó chỉ là một hình ảnh chụp nhanh khoảng sáu tỷ nucleotide – các chuỗi DNA – kết hợp với nhau trong hệ gene của chúng ta. Timothy Frayling, nhà di truyền học người ở Đại học Exeter, Anh, cho biết, 500.000 biến thể phổ biến này đã được tìm thấy từ kết quả giải trình tự hệ gene của vài trăm người.
Một nhóm nghiên cứu do Peter Visscher đứng đầu tại Viện Não bộ Queensland ở Brisbane, Úc, đã quyết định điều tra xem liệu SNP hiếm hơn những những loại thường được quét trong GWAS liệu có thể giải thích được những khuyết thiếu khả năng di truyền về chiều cao và BMI. Họ chuyển sang giải trình tự toàn bộ hệ gene – đọc hoàn chỉnh tất cả 6 tỷ base – của 21.620 người. (Các tác giả đã từ chối bình luận về bản sơ bộ của bài báo, bởi vì nó đang được phê duyệt để đăng trên một tạp chí.) Họ dựa trên nguyên tắc đơn giản nhưng hiệu quả là tất cả mọi người đều có liên quan đến nhau ở một mức độ nào đó – mặc dù rất ít – và DNA có thể được sử dụng để tính toán mức độ này. Sau đó, thông tin về chiều cao và chỉ số BMI của mọi người có thể được kết hợp để xác định các SNP hiếm và phổ biến có khả năng ảnh hưởng tới các tính trạng này.
Chẳng hạn, giả sử rằng một cặp anh em họ đời thứ tư có chiều cao giống nhau hơn so với một cặp anh em họ thứ ba thuộc một gia đình khác: đó là một dấu hiệu cho thấy chiều cao của anh em họ đời thứ tư chủ yếu là do di truyền, và mức độ tương quan đó sẽ cho biết tỉ lệ, Frayling giải thích. “Họ đã sử dụng tất cả các thông tin di truyền để tìm ra mức độ liên quan được quy định bởi những biến thể hiếm hơn cũng như các biến thể phổ biến.”
Kết quả là, các nhà nghiên cứu đã nắm bắt được sự khác biệt di truyền xảy ra chỉ trong 1 trên 500, hoặc thậm chí 1 trên 5.000 người. Bằng cách sử dụng thông tin về các biến thể phổ biến và hiếm, họ đã đưa ra kết quả ước tính về khả năng di truyền tương tự với kết quả trong các nghiên cứu sinh đôi. Với tính trạng chiều cao, Visscher và các đồng nghiệp ước tính khả năng di truyền là 79% và BMI là 40%. Đồng nghĩa với việc về mặt đa số, 79% sự khác biệt về chiều cao sẽ là do gene quyết định chứ không phải do yếu tố môi trường, chẳng hạn như dinh dưỡng.
Các quy trình phức tạp
Các nhà nghiên cứu cũng dự đoán ảnh hưởng của các biến thể chưa được khám phá trước đây tới các tính trạng thể chất. Họ cho rằng những biến thể hiếm này được làm giàu với mức độ thấp ở vùng mã hóa protein của hệ gene, và chúng đã tăng khả năng rối loạn ở các khu vực này, Terence Capellini, một nhà nhà sinh học tiến hóa ở Đại học Harvard ở Cambridge, Massachusetts nhấn mạnh. Điều này chỉ ra rằng các biến thể hiếm có thể ảnh hưởng một phần đến chiều cao thông qua việc ảnh hưởng đến các vùng mã hóa protein thay vì phần còn lại của hệ gene – phần lớn trong số đó không tạo ra protein, nhưng có thể ảnh hưởng đến biểu hiện của chúng. Sự hiếm có của các biến thể cũng cho thấy chọn lọc tự nhiên có thể loại bỏ chúng, có lẽ do chúng gây hại trong một số trường hợp.
Sự phức tạp của khả năng di truyền đồng nghĩa với việc hiểu được gốc rễ của nhiều loại bệnh phổ biến – cần thiết để phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả – sẽ mất nhiều thời gian và tiền bạc hơn và có thể liên quan đến việc giải trình tự hàng trăm, hàng ngàn hoặc thậm chí hàng triệu hệ gene để xác định các biến thể hiếm giải thích một một phần đáng kể mức độ di truyền trong các loại bệnh.
Nghiên cứu chỉ tiết lộ tổng số lượng các biến thể hiếm ảnh hưởng tới những tính trạng này – chứ không chỉ ra đâu là biến thể quan trọng, Spector cho biết. “Các giai đoạn tiếp theo sẽ tiến hành tìm ra những biến thể hiếm có vai trò quan trọng đối với các tính trạng hoặc các loại bệnh đang cần phương pháp điều trị”.
Thanh An dịch
Nguồn: https://www.nature.com/articles/d41586-019-01157-y
