Nghiên cứu thuốc chống ung thư từ nấm độc trong mộ cổ

Các nhà nghiên cứu ở Trường Kỹ thuật và khoa học ứng dụng (Đại học Pennsylvania) đã tìm cách phát triển một hợp chất chống ung thư hiệu quả từ nấm độc.

Sau khi phân lập một loại phân tử mới từ Aspergillus flavus, một loại nấm gây bệnh trên cây trồng và có liên quan đến các ca tử vong trong quá trình khai quật mộ cổ, các nhà nghiên cứu đã biến đổi các hợp chất này và thử nghiệm trên các tế bào ung thư máu (leukemia). Kết quả là họ đã thu được một hợp chất tiêu diệt ung thư đầy hứa hẹn, sánh ngang với các loại thuốc được FDA chấp thuận và mở ra cơ hội khám phá thêm nhiều loại thuốc từ nấm.

“Nấm đã cho chúng ta penicillin”, PGS. Sherry Gao, ở khoa Kỹ thuật hóa học và sinh học phân tử (CBE) và khoa Kỹ thuật sinh học (BE) ở Đại học Pennsylvania, đồng thời là tác giả chính của nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí Nature Chemical Biology, chia sẻ. “Những kết quả này cho thấy chúng ta vẫn có thể tìm thấy rất nhiều loại thuốc từ các sản phẩm tự nhiên”.

Từ lời nguyền đến phương thuốc

Aspergillus flavus (A. flavus) là một loại nấm hoại sinh gây bệnh, phân bố rộng khắp trên thế giới. Sau khi các nhà khảo cổ mở lăng mộ Vua Tutankhamun vào những năm 1920, một loạt cái chết bí ẩn của nhóm khai quật đã làm dấy lên những lời đồn đại về lời nguyền của một pharaoh. Nhiều thập kỷ sau, các bác sĩ đưa ra giả thuyết rằng những bào tử nấm, vốn đã ngủ yên hàng thiên niên kỷ, có thể liên quan đến những cái chết này.

Vào những năm 1970, hàng chục nhà khoa học đã vào lăng mộ của nhà vua Ba Lan Casimir IV Jagiellon ở Kraków. Chỉ trong vòng vài tuần, 10 người trong số họ đã chết. Các cuộc điều tra cho thấy trong lăng mộ có A. flavus, một loại nấm sản sinh độc tố có thể gây nhiễm trùng phổi, đặc biệt là ở những người có hệ miễn dịch suy yếu.

Giờ đây, chính loại nấm đó lại mở ra một liệu pháp điều trị ung thư mới đầy hứa hẹn.

Phát hiện bất ngờ về nấm

Liệu pháp được đề cập là một nhóm peptide được tổng hợp tại ribosome và được biến đổi hậu dịch mã (RiPP) để tăng cường khả năng tiêu diệt ung thư.

“Việc tinh chế các chất này rất khó”, Qiuyue Nie, nghiên cứu sinh sau tiến sĩ tại CBE và là tác giả thứ nhất của bài báo, cho biết. Người ta đã tìm thấy hàng nghìn RiPP trong vi khuẩn, nhưng chỉ tìm thấy một ít trong nấm. Một phần là do các nhà nghiên cứu trước đây đã xác định nhầm RiPP của nấm là các peptide không ribosome (non-ribosomal peptide: một loại chuyển hóa thứ cấp của peptide) và chưa hiểu rõ việc nấm tạo ra các phân tử này như thế nào.

“Quá trình tổng hợp các chất này rất phức tạp”, Nie nói. “Nhưng đó cũng là lý do giúp chúng có hoạt tính sinh học đáng chú ý này”.

Tìm kiếm hợp chất

Để tìm thêm RiPP từ nấm, các nhà nghiên cứu xem xét hàng chục chủng nấm Aspergillus tiềm năng. Bằng cách so sánh các chất do các chủng này tạo ra với các thành phần cấu tạo nên RiPP, họ đã xác định A. flavus là ứng cử viên đầy hứa hẹn cho các nghiên cứu tiếp theo.

Các phân tích di truyền cho thấy RiPP nấm bắt nguồn từ một loại protein cụ thể trong A. flavus. Khi các nhà nghiên cứu bất hoạt các gene tạo ra protein đó, các dấu hiệu hóa học biểu thị sự hiện diện của RiPPs cũng biến mất.

Bằng cách kết hợp thông tin di truyền và chuyển hóa, phương pháp mới này không chỉ xác định cụ thể nguồn gốc của RiPP trong A. flavus mà còn có tiềm năng ứng dụng để tìm kiếm thêm RiPP từ nấm trong tương lai.

Một loại thuốc mới hiệu quả

Sau khi tinh chế bốn RiPP khác nhau, các nhà nghiên cứu nhận thấy các phân tử này có chung cấu trúc vòng liên kết độc đáo. Họ đặt tên cho những phân tử mới này theo tên loài nấm mà người ta tìm thấy chúng: asperigimycin.

Dù không biến đổi, asperigimycin vẫn thể hiện tiềm năng y học khi được trộn với tế bào ung thư ở người: hai trong số bốn biến thể có khả năng chống lại các tế bào ung thư máu một cách hiệu quả.

Một biến thể khác, được các nhà nghiên cứu bổ sung thêm một lipid, hay phân tử chất béo, cũng xuất hiện trong sữa ong chúa. Họ nhận thấy biến thể này có hiệu quả tương đương với cytarabine và daunorubicin – hai loại thuốc được FDA chấp thuận để điều trị bệnh ung thư máu từ hàng chục năm nay.

Giải mã quá trình xâm nhập tế bào

Để tìm hiểu tại sao lipid giúp tăng hiệu lực của asperigimycin, các nhà nghiên cứu đã kích hoạt và bất hoạt các gene trong tế bào ung thư máu một cách chọn lọc. Họ nhận thấy gene SLC46A3 đóng vai trò quan trọng trong việc cho phép asperigimycin xâm nhập vào tế bào ung thư bạch cầu với số lượng đủ lớn.

Gene SLC46A3 giúp vật chất thoát khỏi lysosome – bào quan thu thập các vật chất lạ xâm nhập vào tế bào người. “Gene này hoạt động như một cánh cổng”, Nie nói. “Nó không chỉ giúp asperigimycin xâm nhập vào tế bào mà còn cho phép các ‘peptide vòng’ khác làm điều tương tự”.

Cũng giống asperigimycin, các peptide vòng có tác dụng điều trị bệnh tật – hàng chục loại peptide vòng đã được phê duyệt lâm sàng kể từ năm 2000 để điều trị nhiều bệnh như ung thư và lupus. Tuy nhiên, nhiều loại trong số peptide này cần được biến đổi để có thể xâm nhập vào tế bào với số lượng đủ lớn.

“Việc biết rằng lipid có thể ảnh hưởng đến quá trình vận chuyển hóa chất vào tế bào mang đến cho chúng ta một công cụ mới để phát triển thuốc”, Nie nói.

Phá vỡ quá trình phân chia tế bào

Thông qua các thử nghiệm, nhóm nghiên cứu phát hiện asperigimycin có thể làm gián đoạn quá trình phân chia tế bào. “Tế bào ung thư phân chia không kiểm soát”, Gao nói. “Các hợp chất này ngăn chặn sự hình thành các vi ống cần thiết cho quá trình phân chia tế bào”.

Đáng chú ý, các hợp chất này hầu như không có tác dụng đối với tế bào ung thư vú, gan hoặc phổi – hoặc nhiều loại vi khuẩn và nấm. Điều này cho thấy tác dụng phá vỡ quá trình phân chia tế bào của asperigimycin chỉ đặc hiệu với một số loại tế bào nhất định – một đặc tính quan trọng với bất kỳ loại thuốc nào trong tương lai.

Định hướng tương lai

Ngoài việc chứng minh tiềm năng y học của asperigimycin, các nhà nghiên cứu đã xác định được các cụm gene tương tự ở các loại nấm khác, cho thấy vẫn còn nhiều RiPP nấm cần được khám phá. “Dù chúng tôi mới tìm thấy một số ít song hầu hết đều có hoạt tính sinh học mạnh”, Nie nói. “Đây là một lĩnh vực giàu tiềm năng còn bỏ ngỏ”.

Sắp tới, các nhà khoa học sẽ thử nghiệm asperigimycin trên động vật, và hy vọng một ngày nào đó sẽ chuyển sang thử nghiệm lâm sàng trên người. “Thiên nhiên đã ban tặng cho chúng ta loại dược phẩm tuyệt vời này”, Gao nói. “Chúng tôi rất hào hứng với việc tiếp tục khám phá, học hỏi từ thiên nhiên và sử dụng kiến ​​thức đó để phát triển các giải pháp tốt hơn cho con người”.

Thanh Bình dịch từ University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science

Nguồn: https://blog.seas.upenn.edu/penn-engineers-turn-toxic-fungus-into-anti-cancer-drug/