Protein do AI thiết kế có thể giải bài toán thế kỷ – tạo chất kháng nọc rắn
Máy học đã thúc đẩy lĩnh vực thiết kế protein tính toán.
Các protein do AI thiết kế có thể ngăn được các hệ quả chết chóc của nọc độc của rắn hổ mang và nhiều loại rắn độc khủng khiếp khác.
Các protein do AI thiết kế có thể hình thành nền tảng của một thế hệ mới các liệu pháp chữa rắn cắn – vốn là nguyên nhân dẫn đến cái chết của 100.000 người mỗi năm và thường nhiều người trong số này vẫn phải áp dụng cách điều trị như tổ tiên họ cả thế kỷ trước.
Nghiên cứu này, được xuất bản trên tạp chí Nature, đã chứng tỏ cách máy học thúc đẩy lĩnh vực thiết kế protein tính toán. Các thách thức trong thiết kế một protein mới cần phải nhiều tháng hoặc nhiều năm, hoặc từng được chứng minh là không thể, giờ đã có thể hoàn thành trong vài giây.
“Thật khủng khiếp”, Joseph Jardine, một nhà miễn dịch học ở Viện Scripps ở La Jolla, California, thốt lên. “Nó đã đi từ chỗ ‘chúng ta không thể làm được điều đó’ đến chỗ có được một công trình chứng minh khái niệm giải quyết được bài toán thực tế.”
Ở nhiều nơi trên thế giới, những cú mổ của rắn là một nguyên nhân gây chết người hoặc gây khuyết tật vĩnh viễn. WHO đã đưa rắn độc cắn là một căn bệnh nhiệt đới bị lãng quên cần được ưu tiên hàng đầu, bên cạnh những căn bệnh khác như sốt xuất huyết và bệnh dại.
Các phương pháp điều trị mới thay đổi chút ít trong hơn một thế kỷ – phần lớn dựa trên kháng thể từ huyết thanh được lấy từ ngựa hoặc cừu được miễn dịch với nọc rắn. Các loại kháng nọc rắn rất khác nhau về độ an toàn và hiệu lực, chỉ có thể được quản lý trong một trung tâm lâm sàng với những người đã được tập huấn, do đo giới hạn phạm vi sử dụng, theo lưu ý của José María Gutiérrez, một nhà độc học tại Viện nghiên cứu Clodomiro Picado, ĐH Costa Rica Institute ở San José.
Liều lượng gấp ba của độc dược
Phát triển các phương pháp điều trị rắn cắn không nằm trong hướng nghiên cứu của David Baker, một nhà sinh lý học tính toán ở ĐH Washington ở Seattle, khi phòng thí nghiệm của ông bắt đầu tiết lộ một chương trình thiết kế protein có khả năng thay đổi cuộc chơi mang tên RFdiffusion vào cuối năm 2022. Được gợi mở từ các công cụ AI tạo sinh hình ảnh như DALL-E và Midjourney, chương trình này chứng tỏ đã tinh thông trong thiết kế những protein nhỏ liên kết chặt chẽ với các protein đích, bao gồm những protein liên quan đến ung thư hoặc bệnh tự miễn.
Susana Vázquez Torres, một nhà sinh hóa trong phòng thí nghiệm của Baker, đã quan tâm đến việc giải quyết những bệnh bị lãng quên và tự hỏi là liệu Rfdiffusion có thể giúp cải thiện được các điều trị rắn cắn không. Nọc rắn gồm nhiều protein có độc là nguyên nhân làm tê liệt và phá hủy mô.
Vázquez Torres, Baker và cộng sự đã sử dụng Rfdiffusion để thiết kế ‘những vật gắn mini’ có thể ghi nhận những vùng quan trọng của ba dạng độc của rắn hổ – một họ bao gồm rắn hổ mang, rắn mamba và rắn adder.
Các nhà nghiên cứu nhận diện được các mảnh liên kết mini gắn một cách chặt chẽ với độc nọc rắn sau khi sàng lọc một vài protein cho từng thiết kế. Các thí nghiệm trên tế bào nuôi cấy chứng tỏ là chúng làm trung hòa tác động của thành phần nọc rắn – những thứ hướng đích chất truyền dẫn thần kinh hiện diện trong tế bào cơ và tế bào thần kinh cũng như những thứ là nguyên nhân dẫn đến phá hủy mô.
Khi các nhà nghiên cứu trộn sơ bộ các chất gắn mini hướng đích chất truyền dẫn thần kinh với các độc chất hướng đích của chúng và tiêm vào cuột với một liều có thể gây tử vong, chúng đã bảo vệ được những con chuột này. Trong thực nghiệm bắt chước được tốt hơn một cú mổ của rắn, các nhà nghiên cứu đã tiêm hai chất gắn mini khoảng 15 phút sau khi các con vật được tiêm các liều chết chóc, tất cả các con vật này đều sống sót. “Có lẽ đây là kết quả thực nghiệm thú vị nhất mà tôi đã có trong đời khoa học của mình”, Vázquez Torres nói.
Con đường tiềm năng
“Những chất kháng độc này là một trường hợp kỳ diệu của thiết kế chất kết dính. Việc họ đã làm được thật vô cùng thông minh,” theo nhận định của Martin Pacesa, một nhà sinh học cấu trúc ở Viện Công nghệ liên bang Thụy Sĩ.
Dù sẽ còn nhiều thời gian trước khi những protein do AI thiết kế có thể trở thành phương pháp điều trị rắn cắn hiệu quả trên thực tế nhưng chúng cũng đem lại vô số lợi ích, các nhà khoa học nói. Các chất kết dính mini được thiết kế trong phòng thí nghiệm có xu hướng trở nên cực bền, vì vậy những điều trị sử dụng chúng có thể không cần đến thiết bị làm lạnh để lưu giữ – không giống như những kháng nọc rắn hiện có và một số điều trị nọc rắn bằng kháng thể đơn dòng đang được phát triển. Chúng có thể giúp đưa giá cả xuống mức có thể chấp nhận được, khi sử dụng vi khuẩn trong các phương pháp lên men công nghiệp.
Tuy nhiên, độc chất mà Vázquez Torres và cộng sự hướng đích chỉ có vài thành phần nọc rắn hổ mang và những con họ rắn hổ khác. Một kháng độc hiệu quả có thể phải ngăn được cả một lớp độc chất như phospholipases, Jardine nói. Vázquez Torres mường tượng một kháng nọc rắn hữu dụng có thể là một hỗn hợp chất kết dính mini, các thành phần của nó biến thiên trên cái nền của nọc rắn được tìm thấy trong khu vực sử dụng liệu pháp này.
Nhóm của Baker đang khám phá cách chuyển các kháng nọc rắn do AI thiết kế sang giai đoạn lâm sàng. Họ đã thu hút được một số đầu tư ban đầu để áp dụng thiết kế protein giải quyết bệnh như ung thư và bệnh tự miễn – một công ty do Baker đồng sáng lập đã gọi được một triệu USD vào năm ngoái. Nhưng đó không phải là thứ tiền sẵn có cho những căn bệnh bị lãng quên. “Con đường phía trước cho bệnh truyền nhiễm và bệnh của thế giới đang phát triển như rắn cắn, vẫn còn rất khó khăn,” Baker nói.
Anh Vũ dịch từ Nature
Nguồn: doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-00133-z
