Enzyme hành xử thông qua cấu trúc chứ không phải qua xúc tác

NUDT5 kiểm soát việc tạo ra các khối cơ bản DNA thông qua cấu trúc chứ không phải xúc tác.

Bên trong từng tế bào, có một mạng lưới chuyển hóa tinh chỉnh sẽ xác định thời điểm xây dựng, tái chế hay dừng sản xuất các phân tử thiết yếu. Một phần trung tâm của mạng lưới này là cơ chế chuyển hóa folate, một quá trình cung cấp các khối hóa chất quan trọng cho tổng hợp DNA, RNA, và các amino acids.

Khi quá trình này bị nhiễu – ví dụ thông qua đột biến gene hoặc thiếu chất – các hệ quả có thể xuất hiện ở diện rộng, từ các rối loạn phát triển đến ung thư.

Giờ đây, một nhóm nghiên cứu của Trung tâm nghiên cứu Dược học phân tử của Viện Hàn lâm khoa học Áo (CeMM), cùng với những cộng sự ở ĐH Oxford, đã nhận diện được một nhân vật bất ngờ trong sự cân bằng chuyển hóa này: enzyme NUDT5.

Nghiên cứu của họ, được xuất bản trên Science, đã chứng tỏ là NUDT5 giúp ngăn quá trình sản xuất purine – con đường hóa học tạo ra các khối cơ bản DNA – nhưng không sử dụng hoạt động của chính enzym. Thậm chí, protein này đóng vai trò như một dạng khung phân tử giúp chống đỡ về mặt vật lý bước sinh tổng hợp chính khi các mức purine ở mức cao.

Vai trò mới của enzyme cũ

Purin là các phân tử thiết yếu mà các tế bào sử dụng để xây dựng các khối DNA, RNA và để lưu trữ năng lượng. Chúng có thể được tái tạo từ những vật liệu có sẵn, hoặc được tạo ra từ các mảnh thông qua cái gọi là con đường de novo – một quá trình tập trung năng lượng cần được kiểm soát chặt chẽ.

Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học đã khám phá ra cơ chế kiểm soát này bằng việc nghiên cứu các tế bào có đột biến ở gene gene MTHFD1, một enzyme quan trọng trong chu trình folate. Để chuyển hóa folate giúp tạo ra các khối chứa carbon, cần có tổng hợp purine và những sai hỏng trong quá trình này là nguyên nhân dẫn đến các bệnh di truyền hiếm gặp và ảnh hưởng đến những nguy cơ rủi ro ung thư.

Bằng việc kết hợp sàng lọc di truyền, hệ chuyển hóa và sinh hóa, nhóm nghiên cứu đã khám phá ra protein NUDT5 tương tác với một enzyme khác, PPAT, vốn xúc tác cho buwcs đầu tiên của tổng hợp purine. Khi nồng độ purine tăng lên, NUDT5 gắn kết với PPAT và có thể khóa liên kết này thành một dạng bất hoạt – ra chỉ thị một cách hiệu quả với tế bào để dừng sản xuất thêm nhiều purin.

Thật ngạc nhiên là chức năng này của NUDT5 không hề phụ thuộc vào hoạt động enzym đã biết của nó, hoạt động có thể phá vỡ các dẫn xuất nucleotide. Ngay cả khi địa điểm xúc tác của nó cũng bị khóa về mặt hóa học hoặc làm cho không thể về mặt di truyền, protein này vẫn tiếp tục điều tiết tổng hợp purine. Chỉ khi NUDT5 hoàn toàn bị loại bỏ – dẫu thông qua việc khóa di truyền hay một phân tử mới được phát triển loại bỏ sự lựa chọn đó – thì các tế bào mới mất đi cơ chế kiểm soát đó.

Kiểm soát chuyển hóa với những gợi ý về thuốc

Phát hiện này rọi ánh sáng mới vào cách các tế bào cảm nhận và đáp ứng với những thay đổi trong môi trường chuyển hóa của chúng.

“NUDT5 từ lâu đã được coi như một enzyme thủy phân các chất chuyển hóa”, Stefan Kubicek, nhà nghiên cứu chính tại CeMM và là tác giả chính của nghiên cứu, nói.

“Nhưng công trình của chúng tôi cho thấy một vai trò hoàn toàn khác- nó đóng vai trò như một nhà điều phối cấu trúc giúp xác định liệu tế bào giữ cho việc tạo ra purin hay không”.

Cơ chế này có thể giải thích tại sao một số tế bào lại kháng cự lại các loại thuốc chống ung thư. “Nhiều liệu pháp hóa trị như 6-thioguanine, hoạt động bằng việc bắt chước các phân tử purine và khóa tổng hợp DNA”, theo giải thích của postdoc Nguyễn Tuấn Anh, đồng tác giả nghiên cứu.

“Nhưng chúng tôi đã phát hiện ra là các tế bào không cần tương tác NUDT5–PPAT chức năng ít nhạy với các điều trị đó, qua đó cho thấy là các đột biến trong NUDT5 có thể dẫn đến việc kháng thuốc trong các khối u”.

Vai trò chính của NUDT5 trong kiểm soát độ nhạy của thuốc chữa ung thư cũng được hỗ trợ từ một số phát hiện tương tự từ phòng thí nghiệm của Ralph DeBerardinis cũng xuất bản trên cùng ấn bản Science này.

Thêm vào đó, nghiên cứu kết nối giữa chuyển hóa folate, tổng hợp purine và các bệnh do thiếu hụt MTHFD1, một rối loạn di truyền hiếm gặp mà nguyên nhân là ảnh hưởng của sự phát triển miễn dịch và thần kinh.

“Bởi vì các con đường folate và purine có liên kết chặt chẽ, việc hiểu mạng lưới điều phối này có thể cuối cùng đem lại thông tin về các cách tiếp cận điều trị mới”, Jung-Ming George Lin, đồng tác giả của nghiên cứu, cho biết thêm.

Nhóm hợp tác ở phòng thí nghiệm của Kilian Huber tại Oxford cũng phát triển một chất phân rã hóa học là dNUDT5, có thể loại bỏ một cách chọn lọc NUDT5 từ các tế bào. Công cụ này cho phép các nhà khoa học nghiên cứu cách này một cách chi tiết hơn và có thể đưa ra những khả năng bảo vệ các tế bào khỏe mạnh khỏi hiệu ứng phụ của hóa trị trong tương lai.

“Phát hiện của chúng tôi nhấn mạnh vào việc các enzyme không chỉ đóng vai trò thông qua các tương tác hóa học chúng xúc tác mà còn thông qua cấu trúc của nó”, Kubicek kết luận. “Đôi khi, sự hiện diện về mặt vật lý của một protein cũng tạo ra sự khác biệt quan trọng”.

Bội Linh dịch từ CeMM

Nguồn: https://cemm.at/news/detail/the-enzyme-that-doesnt-act-like-one-through-structure-not-catalysis