Giấc mơ vaccine

Tại sao chỉ dừng lại ở vaccine cho SARS-CoV-2? Các nhà khoa học đang phát triển một loại vaccine có thể giúp con người chống lại nhiều virus corona cùng một lúc.

Nhà sinh học cấu trúc Andrew Ward nghiên cứu những “ngóc nghách” trên một protein gai của virus corona và so sánh chúng với các loại protein gai của các con virus khác cùng họ. Ảnh: Science.

Năm 2017, ba nhà nghiên cứu vaccine hàng đầu đã nộp đơn xin tài trợ với một mục tiêu đầy tham vọng: phát triển một loại vaccine chống lại tất cả các chủng coronavirus (pan-coronavirus). Vào thời điểm đó, chưa ai chứng minh được vaccine có thể ngăn chặn ngay cả chỉ một loại virus corona beta – nhóm virus khét tiếng được biết đến là gây ra nhiều bệnh dịch nguy hiểm chết người, trong đó bao gồm hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng (SARS) và hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS). Nhóm virus corona ngoài ra cũng là nguyên nhân của cảm lạnh thông thường và nhiều loại virus tìm thấy ở dơi. 

Dù cho rằng, kế hoạch này là “xuất sắc’ nhưng những người phê duyệt tài trợ tại Viện Quốc gia về Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm (NIAID) đã không ưu tiên cho đề xuất như nó đáng được nhận, lại còn giảm kinh phí với lý do “tầm quan trọng của việc phát triển vaccine chống một loạt các chủng coronavirus (pan-coronavirus) có thể không cao. Dường như họ không hề bị thuyết phục rằng, họ corona có khả năng gây ra mối đe dọa toàn cầu.

Và rồi tất cả đã thay đổi.

Cuối năm 2020, gần 3 triệu ca tử vong do SARS-CoV-2 đã khiến NIAID và các nhà tài trợ thay đổi quan điểm hoàn toàn. Vào tháng 11/2020, họ đã viết đơn xin các “tài trợ khẩn cấp” để phát triển vaccine pan-coronavirus. Vào tháng 3/2021, Liên minh Đổi mới Chuẩn bị sẵn sàng Dịch bệnh (CEPI), thông báo sẽ chi tới 200 triệu USD cho một chương trình mới để đẩy nhanh việc tạo ra vaccine chống lại các chủng corona beta, một nhóm hiện đã bổ sung SARS-CoV-2.

Đi tìm một vaccine phổ rộng

Mối đe dọa của một đại dịch coronavirus khác ngày càng trở nên thực tế. Ngoài dơi, coronavirus còn lây nhiễm sang lạc đà, chim, mèo, ngựa, chồn, lợn, thỏ, tê tê và các động vật, sau đó có thể nhảy lên người với khả năng miễn dịch là rất ít hoặc không có, điều mà như hầu hết các nhà nghiên cứu nghi ngờ là cách SARS-CoV-2 đã làm. Nhà sinh vật học cấu trúc Andrew Ward (Scripps Research), một trong những nhà khoa học đã đưa ra đề xuất năm 2017 và bị NIAID từ chối, dự đoán: “Rất có thể trong 10 đến 50 năm tới sẽ bùng phát một đại dịch khác như SARS-CoV-2”.

Bằng cách tạo ra các chân dung tương tự của các gai từ nhiều virus corona khác nhau với các kháng thể trung hòa diện rộng liên kết với chúng, Ward hy vọng sẽ xác định được các đoạn ngắn của protein – được gọi là epitop – chìa khóa cho sự liên kết đối với tất cả các mầm bệnh. Ward tin rằng, chúng chính là yếu tố chính để thiết kế một loại vaccine có khả năng kích hoạt một cuộc tấn công miễn dịch trên diện rộng đối với coronavirus.

Ông theo đuổi một loại vaccine nhắm vào một nhóm nhỏ các coronavirus beta. Khoảng hai chục nhóm nghiên cứu khác trên khắp thế giới cũng đang tiến hành các dự án tương tự. Các phương pháp tiếp cận của họ bao gồm các công nghệ phát triển vaccine mới như nano và các hạt virus, kỹ thuật mRNA tiên tiến đã được áp dụng trên một loạt các vaccine COVID-19 với hiệu quả đã được chứng minh và các loại công nghệ bất hoạt, trụ cột của vaccine trước đây. Một số nhóm thậm chí đã công bố kết quả đầy hứa hẹn từ các thử nghiệm trên động vật của các ứng viên ban đầu.

Chưa có vaccine pan-coronavirus nào được thử nghiệm trên người. Hơn nữa, việc đánh giá khả năng bảo vệ của các ứng viên chống lại các loại bệnh chưa từng xuất hiện vẫn còn là một thách thức. Cũng không rõ làm thế nào có thể sử dụng một loại vaccine như vậy. Chúng ta có thể nghĩ đến việc giữ nó trong tình trạng dự trữ cho đến khi một mối đe dọa khác xuất hiện? Ward nói: “Chúng tôi có thể giúp mọi người đạt được mức độ miễn dịch cơ bản chống lại một loại virus mới nổi, giúp các nhà khoa học có thời gian để tạo ra một loại vaccine cụ thể hơn”.

Mặc dù vẫn còn nhiều ẩn số, nhưng thành công nhanh chóng của vaccine SARS-CoV-2 đã làm tăng sự lạc quan. Chúng ta hy vọng hệ thống miễn dịch cũng có thể được “đào tạo” để vượt qua các họ hàng khác của virus. Những người sống sót sau bệnh SARS nhiều năm trước cũng là minh chứng: một số kháng thể của họ — những ký ức miễn dịch về lần gặp virus đó – cũng có thể ngăn chặn sự lây nhiễm của SARS-CoV-2 trong phòng thí nghiệm. Barney Graham của NIAID, người đã giúp phát triển vaccine mRNA COVID-19 của Moderna, chia sẻ sự lạc quan về vaccine pan-coronavirus và dự đoán: “So với cúm và HIV, điều này tương đối dễ thực hiện”.

Đầu năm nay, Hannah Turner, một kỹ thuật viên tại Scripps Research, người làm việc với Ward, đã quan sát kĩ các protein gai của SARS-CoV-2. Hầu hết các nỗ lực để tạo ra vaccine pan-coronavirus đều nhằm mục đích kích hoạt phản ứng miễn dịch đối với một số phần của protein gai đột biến. Turner trộn các bản sao protein gai của SARS-CoV-2 với các kháng thể có khả năng “vô hiệu hóa trên diện rộng” lấy từ các bệnh nhân COVID-19. Sau đó, Turner đông lạnh hỗn hợp kháng thể bằng nitơ lỏng và đặt các tinh thể thu được vào một kính hiển vi điện tử cryo-EM trị giá 4 triệu USD có kích thước bằng ba chiếc tủ lạnh. Thiết bị này bắt đầu bắn phá các mẫu với 200 kilovolt electron để lập bản đồ các phức hợp kháng thể được phân giải ở cấp độ nguyên tử.

Nhiều người nghĩ đến việc sử dụng vaccine pan-coronavirus, nếu được cấp phép, cho đại dịch hiện tại. Nguồn: Business insider

Trên bốn màn hình hiện lên một khung cảnh giống như mặt trăng. Với kinh nghiệm của mình, Turner phát hiện ra các protein gai đã kết tụ lại với nhau thành từng nhóm các trimer được gắn với các kháng thể, tạo nên những cấu trúc giống như hình quạt. “Thật tuyệt vời”, cô nói. “Đó chính là những gì bạn muốn thấy”.

Các máy tính trong vài ngày tới xử lý 1.100 góc chụp khác nhau của mẫu và chọn lấy những hình tốt nhất, đưa vào phần mềm để tạo ra một “bản đồ cuối cùng” tuyệt đẹp về các gai đính kèm với một kháng thể ở độ phân giải gần 3 angstrom, khoảng một phần ba chiều rộng của một sợi DNA. 

Có thực hiện được giấc mơ?

Bên cạnh các chiến lược tiếp cận, việc phát triển vaccine cũng cần đến cả may mắn. Barton Haynes và nhóm của ông tại Đại học Duke đã làm việc với nhóm của Baric để thiết kế một loại vaccine có chứa miền thụ thể liên kết của SARS-CoV-2 trong một hạt nano ferritin. Dự tính ban đầu là làm liều tăng cường cho vaccine mRNA COVID-19, nhưng hóa ra nó lại tăng độ linh hoạt hơn rất nhiều. Ở khỉ, nó hoạt động như dự định chống lại SARS-CoV-2 nhưng các kháng thể lấy từ những con khỉ được tiêm chủng cũng vô hiệu hóa được SARS-CoV và hai coronavirus dơi có liên quan trong các thí nghiệm.

Manh mối về sự bảo vệ rộng rãi đáng ngạc nhiên này xuất hiện khi nhóm nghiên cứu phân lập được một loại kháng thể từ một người đã khỏi bệnh SARS nhiều năm trước. Nó cũng có thể vô hiệu hóa một loạt các sarbecovirus – hóa ra nó liên kết chặt chẽ với cùng một loại miền liên kết thụ thể được sử dụng trong vaccine tăng cường COVID-19 của họ. 

Một số nhóm đã mở tầm nhìn của họ ra miền liên kết thụ thể, về mặt phân tử. Các protein gai của các loại corona virus đều khác nhau rất ít. Jason McLellan, một nhà sinh học cấu trúc tại Đại học Texas, Austin, đồng tác giả của đề xuất tài trợ không thành công với Ward, cho biết: “Tiểu phần S2 (phần thân) là phần được bảo tồn nhiều nhất của các protein gai”.

Một vài năm trước, McLellan đã phát triển một loại vaccine từ S2 của virus MERS để bảo vệ chuột khỏi virus, có hiệu quả như vaccine có đầy đủ tính năng của protein gai. Anh hiện đang tiến hành cryo-EM của các liên hợp gốc-kháng thể, sử dụng S2 từ SARS-CoV-2, để phát triển một loại vaccine cho coronavirus beta.  Cũng giống như hầu hết các nhà phát triển vaccine pan-coronavirus, McLellan đang cố gắng tập hợp các tế bào B sản xuất kháng thể. Tuy nhiên, một số nhóm hy vọng cũng sẽ khơi dậy đội quân mạnh mẽ khác của hệ thống miễn dịch: tế bào T, bảo vệ cơ thể bằng cách tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh. 

Tế bào T cũng là trung tâm trong nhiệm vụ vaccine của Bette Korber, một nhà sinh vật học tính toán tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Los Alamos. Cô thiết kế các thuật toán để dò tìm trình tự bộ gene của coronavirus beta, tìm kiếm các vùng của protein nổi bật có thể kích hoạt các phản ứng của tế bào T, và điều đó chỉ khác nhau chút ít giữa các coronavirus. Korber nói rằng những biểu mô tế bào T được bảo tồn đó có thể tạo ra một loại vaccine tốt.

Cô hy vọng bước đầu có thể kết hợp phương pháp tế bào T này với chiến lược tế bào B để bảo vệ chống lại tất cả các biến thể SARS-CoV-2. Việc này được dựa trên phân tích gần một triệu trình tự của virus hiện có trong cơ sở dữ liệu để hiểu “không gian tiến hóa” của mầm bệnh – những thay đổi nào có thể giúp nó tránh được các phản ứng kháng thể và những đột biến nào mà nó không có khả năng gây ra.

Cuối cùng, có một cách tiếp cận kiểu cũ đối với vaccine pan-coronavirus, một loại vaccine có thể gọi là chiến đấu với cả tế bào B và T. Các nhà nghiên cứu bệnh cúm kỳ cựu của NIAID là Matthew Memoli và Jeffery Taubenberger muốn kết hợp các phiên bản bất hoạt của các coronavirus đại diện từ bốn dòng đã biết trong chi Beta. Memoli giải thích rằng vaccine dựa trên toàn bộ virus giúp hệ thống miễn dịch thực hiện “nhiều phát bắn vào một mục tiêu” thay vì tập trung tất cả các phản ứng vào mức độ đột biến hoặc từng phần nhỏ của nó. Ông nói: “Một số kháng nguyên cung cấp cho bạn kháng thể, một số có thể cung cấp cho bạn nhiều phản ứng tế bào T hơn, một số khác có thể làm cả hai. Một vài kháng nguyên có thể tạo ra miễn dịch niêm mạc tốt hơn”. Ông cũng cho rằng “Thực tế là loại vaccine tốt nhất sẽ cung cấp các kháng nguyên tạo ra tất cả các phản ứng này”.

Làm thế nào mà các nhà phát triển vaccine pan-coronavirus có thể chứng minh mũi tiêm của họ bảo vệ khỏi SARS-CoV-3 trên giả thuyết? Baric nhấn mạnh một trở ngại “Bạn cần phải có một danh sách tốt về các loại virus để thực sự bắt đầu thử nghiệm các loại vaccine này” trong phòng thí nghiệm. Chính phủ Hoa Kỳ xem SARS-CoV, MERS và nhiều coronavirus là “tác nhân được chọn”, buộc các phòng thí nghiệm áp dụng các quy tắc nghiêm ngặt. 

Một quy định do Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ ban hành sau sự kiện 11/9, khi lo lắng về virus biến đổi gene hoặc các mối nguy hại sinh học khác, có thể mở ra một con đường khác. “Quy tắc động vật” cho biết, một liệu pháp hoặc vaccine có thể nhận được sự chấp thuận mà không cần thử nghiệm về độ hiệu quả nếu như nghiên cứu không thể về mặt đạo đức hay trên thực tế được thực hiện ở người. Vaccine pan-coronavirus có thể tuân theo quy tắc đó nếu buộc phải thực hiện các nghiên cứu phức tạp trên chuột hoặc khỉ để chống lại nhiều loại coronavirus đã biết.

Nếu vaccine pan-coronavirus được cấp phép, liệu các quốc gia có tạo ra các kho dự trữ để nhanh chóng dập tắt sự bùng phát của một loại virus mới không? Hay thay vào đó, họ lên kế hoạch bắt đầu sản xuất vaccine từ bản thiết kế của mình một khi thấy mối đe dọa mới? Đó là những vấn đề mà sáng kiến ​​của CEPI theo sát, nhưng có một lựa chọn thứ ba, đơn giản hơn và được nhiều người trong lĩnh vực đề xuất: sử dụng nó trong đại dịch hiện tại, như một liều thuốc tăng cường cuối cùng để ngăn chặn khả năng miễn dịch suy yếu và bảo vệ khỏi các biến thể đe dọa mới tiếp tục nổi lên của SARS-CoV-2. 

Nhiều nơi đã bắt đầu phát triển vaccine COVID-19 thế hệ thứ hai để chống lại những biến thể đó. Nhưng Haynes nói rằng đây là một trò chơi “đập chuột” không có hồi kết. Thay vào đó, ông và những người khác đề xuất vaccine pan-coronavirus có thể làm nhiệm vụ kép. Nếu nó có thể xử lý các virus họ hàng xa của coronavirus thì nó có thể đối phó các biến thể của SARS-CoV-2.

Điều đó có thể giúp chấm dứt đại dịch hiện tại và ngăn chặn đại dịch tiếp theo. Memoli nói: “Một loại vaccine bảo vệ rộng rãi có mục tiêu ngăn chặn đại dịch xảy ra. Vấn đề mà chúng tôi đặt ra ngay bây giờ là nếu một loại virus hoàn toàn mới xuất hiện, chúng tôi không có gì cả”.□

Hạnh Duyên lược dịch
Nguồn:  https://www.science.org/content/article/vaccines-can-protect-against-many-coronaviruses-could-prevent-another-pandemic