Sức mạnh của phương pháp đột phá tạo ra các phân tử phức tạp
Các nhà hóa học đã tổng hợp được một phân tử tự nhiên có độ phức tạp cao thông qua một chiến lược mới về chức năng hóa thông thường carbon-hydrogen trơ (C-H).
Một bài báo đột phá đã được xuất bản trên tạp chí Science. Do các nhà hóa học ở ĐH Emory và Caltech dẫn dắt, công trình này là một ví dụ hấp dẫn nhất về một chuỗi các phản ứng chức năng hóa C-H chuyển đổi một cách có chọn lọc vật liệu giá thành thấp thành những khối cơ bản phức hợp của hóa hữu cơ.
10 trong số các bước bao gồm tổng hợp của cylindrocyclophane A – một hợp chất tự nhiên có các đặc trưng kháng vi sinh vật – bao gồm các phản ứng C-H.
“Đó là sản phẩm tự nhiên phức tạp nhất mà chúng tôi có thể làm được bằng phương pháp của mình”, theo Huw Davies, giáo sư hóa học của Emory và đồng tác giả chính của bài báo. “Đó là một thứ có thể làm thay đổi cuộc chơi. Chúng tôi đang làm thứ hóa học về các liên kết C-H mà trước đây được coi là không phản ứng. Và chúng tôi chứng tỏ cách chúng tôi có thể kiểm soát cả một tập hợp gồm 10 bước chức năng hóa C-H, hướng đến một liên kết C-H tại một thời điểm trong một chuỗi cụ thể”.
“Công trình đã đưa lĩnh vực này đến chỗ có thể chứng minh sức mạnh của chức năng hóa C-H”, Brian Stoltz, giáo sư hóa học tại Caltech và là đồng tác giả bài báo, nói. “Nó sẽ mở rộng tầm mắt cho người ta hướng tới những khả năng có thể sử dụng những chuyển đổi có chọn lọc và bất thường trong một bối cảnh phức tạp”.
Tác giả thứ nhất là Aaron Bosse, một cựu nghiên cứu sinh của Emory và giờ là nhà hóa dược tại Takeda Pharmaceuticals ở Cambridge, Massachusetts.
Một chuyển đổi lớn trong tổng hợp hữu cơ
Công trình đánh dấu một dấu ấn thành công cho Trung tâm Quỹ khoa học quốc gia về chức năng hóa C-H có chọn lọc (CCHF), được thành lập lại Emory vào năm 2009 như một trung tâm của NSF cho đổi mới sáng tạo hóa học. Do Davies điều hành, CCHF đã thu hút được 25 giáo sư từ 15 trường đại học khắp nước Mỹ. Trung tâm này cũng xây dựng những kết nối toàn cầu ở Đức, Nhật Bản, Hàn Quốc và Anh.
Trung tâm giờ tạo ra một chuyển đổi lớn trong tổng hợp hữu cơ, mở ra không gian hóa học mới.
“Chức năng hóa C-H trình bày một con đường mới cho các nhà hóa học để tổng hợp vật liệu ở nơi mà trước đây người ta nghĩ là không thể. Nó mở ra khả năng tổng hợp vật liệu theo một cách hoàn toàn khác biệt với những thứ trước đây chúng ta biết”, Davies giải thích.
Về truyền thống, hóa hữu cơ đã tập trung vào sự phân chia giữa phản ứng, hoặc chức năng hóa, các liên kết phân tử và tính trơ, hay liên kết phi chức năng, bao gồm carbon-hydrogen (C-H). Các liên kết trơ đem lại một bộ khung bền vững, chắc chắc cho tổng hợp hóa học của các nhóm phản ứng.
Chức năng hóa C-H đảo ngược mô hình này, thiết kế các công cụ để đưa các phản ứng xuất hiện tại các liên kết C-H.
Để đạt được mục đích tham vọng này, đầu tiên CCHF phải xúc tác một môi trường mới bên trong, phá vỡ rào cản giữa các phòng thí nghiệm và viện nghiên cứu để hợp tác giữa các chuyên môn khác nhau.
“Trước CCHF, hóa hữu cơ thực sự rất cô lập”, Stoltz nói. “Các nhà nghiên cứu có xu hướng tập trung vào ý tưởng của mình. Họ chỉ trình bày phát hiện của mình cho người ngoài phòng thí nghiệm khi đã chứng minh được chắc chắn kết quả”.
“Chúng tôi đều nhận thấy thách thức lớn trước mặt mình”, Davies nói.
Một cách mới
Không chỉ nghiên cứu các kỹ thuật của một phòng thí nghiệm và một giáo sư, các sinh viên cũng có thể thu về một chuỗi hiểu biết rộng lớn trong phát triển hóa chất, khoa học vật liệu và phát triển thuốc thông qua hợp tác – bao gồm các chương trình trao đổi giữa các cơ sở nghiên cứu.
Các sinh viên cũng thường xuyên trình bày về kết quả nghiên cứu, hiểu cách giải thích nghiên cứu và ý tưởng khoa học khắp các lĩnh vực chuyên ngành và nghĩ về việc hợp tác.
Trên thực tế, một hội thảo online vào năm 2015 đã thúc đẩy hợp tác dẫn đến kết quả đột phá trong bài báo trên Science.
Kuangbiao Liao, một nghiên cứu sinh ở Emory và giờ mở một công ty tổng hợp hữu cơ ở Quảng Châu, Trung Quốc, miêu tả chất xúc tác dirhodium mới cho chức năng hóa C-H với sự chọn lọc vị trí chưa từng có trước đây.
Đột phá đó do phòng thí nghiệm của Davies phát triển đã được trình bày trong một bài báo trên Nature.
Các chất xúc tác mới đã tổ chức hợp lý quá trình chức năng hóa C-H bằng việc loại đi việc đưa vào một nhóm trực tiếp hướng đích một liên kết C-H cụ thể. Thậm chí, bề mặt ngoài ba chiều của các chất xúc tác giống như khóa và chìa, cho phép chỉ một liên kết C-H cụ thể trong một hợp chất tiếp cận với xúc tác và thực hiện phản ứng.
Phương pháp khóa-và-chìa của các chất xúc tác kiểm soát hình dạng 3D của các phân tử đích. Cấu trúc này là điều sống còn trong phát triển các phân tử thuốc kể từ khi hình dáng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả lên các phân tử sinh học của chúng.
Kết hợp các sức mạnh
Trong khi phòng thí nghiệm của Davies nguyên thủy tập trung vào các phương pháp chức năng hóa C-H thì phòng thí nghiệm của Stoltz ban đầu tập trung vào tổng hợp các phân tử phức tạp.
Stoltz lập tức thấy cylindocyclophane A như một ứng cử viên tiềm năng cho ứng dụng thứ hóa học mới.
“Các đặc điểm của các phân tử mà nhóm Emory đã làm với các chất xúc tác mới có đặc điểm tương tự với cylindocyclophane”, ông nói. “Các cấu trúc không khớp một cách hoàn hảo nhưng chúng đã gần tới mức đó”.
Trong nhiều ngày, cả phòng thí nghiệm Davies và Stoltz bắt đầu làm việc cùng nhau để truy tìm tổng hợp hóa hợp chất phức tạp theo một cách hoàn toàn mới.
Khi dự án phát triển và ý tưởng được tinh chỉnh, đây là cơ hội nhấn mạnh vào tác động của chức năng hóa C-H bằng việc xây dựng toàn bộ quá trình tổng hợp xung quanh các chiến lược khác nhau do CCHF phát triển.
Hiểu biết của đồng tác giả Jin-Quan Yu, một nhà hóa học tại Viện nghiên cứu Scripps, đã góp phần mở rộng các phương pháp C-H để áp dụng với quá trình tổng hợp.
Dẫn đến một kỷ nguyên mới
Việc tập trung vào Nhóm hợp tác Đổi mới sáng tạo Sự xúc tác (CIC), một sáng kiến khác do Emory dẫn dắt, đã dẫn đến những tiến bộ xa hơn trong chức năng hóa C-H thông qua thực nghiệm thông lượng cao và các kỹ thuật máy học.
“Thay vì thực nghiệm với một cái bình cổ cong và một phản ứng, thực nghiệm thông lượng cao cho phép bạn sử dụng một cái đĩa và thực nghiệm với hàng trăm phản ứng khác nhau cùng lúc”, Davies giải thích. “Chúng tôi sẽ sử dụng máy học để phân tích kết quả từ nhiều bộ dữ liệu lớn. Điều đó cho phép chúng tôi phát triển các mô hình dự đoán để tối ưu các điều kiện cho chức năng hóa các liên kết C-H cụ thể”.
Mới hơn hai thập niên trước, Davies lưu ý, nhiều nhà hóa học còn gọi ý tưởng chức năng hóa có chọn lọc các liên kết C-H là “thái quá” và “không thể”. Giờ thì chức năng hóa C-H được tập hợp để bước vào dòng chủ lưu.
“Chúng tôi đã có một tác động lớn lao vào quá trình phát triển chức năng hóa C-H cả cho các ứng dụng hàn lâm lẫn công nghiệp”, Davies nói. “Chúng tôi muốn tiếp tụ dẫn đầu kỷ nguyên mới trong tổng hợp hữu cơ”.
Anh Vũ dịch từ ĐH Emory
