Thành phần mới hứa hẹn chống lại lao và bệnh suy giảm thần kinh
Giáo sư Bernd Plietker và nhóm nghiên cứu của ông tại TUD đã phát triển một cách riêng biệt một lớp các thành phần tự nhiên - polyprenylated polycyclic acylphloroglucinols (PPAP for short). Do các đặc tính của có mà kết quả dẫn xuất PPAP53 có tiềm năng dùng cho các ứng dụng trong hóa dược.
Trong mối hợp tác với nhiều viện nghiên cứu như trường đại học Ulm và Mainz, các nhà nghiên cứu TUD đã chứng tỏ là PPAP53 rất hứa hẹn trong cuộc chiến chống lại lao đa kháng và mở ra những chiều ứng dụng mới cho các bệnh suy giảm thần kinh.
Các kết quả của công trình nghiên cứu mở rộng này đã được xuất bản trong hai bài báo liên tiếp trên tạp chí Journal of Medicinal Chemistry 1.
Lao (TB) là một bệnh truyền nhiễm lưu hành làm ảnh hưởng đến sức khỏe của hàng triệu người mỗi năm. Trước đây đó là nguyên nhân hàng đầu của một mầm bệnh dẫn đến khả năng tử vong ở người, trước khi xảy ra đại dịch COVID-19. Việc phát hiện sớm lao vẫn đang là thách thức bởi vì vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis (Mtb) có thể ẩn dấu trong các đại thực bào người, vốn là một phần của hệ miễn dịch. Do đó rất khó để các phương pháp chẩn đoán thông thường dò được sự lây nhiễm cho đến khi các đại thực bào suy sụp, dẫn đến tình trạng “lao mở”.
Có thể điều trị bệnh lao bằng các loại kháng sinh phổ biến nhưng việc phơi nhiễm lặp đi lặp lại của Mtb với các loại thuốc đó có thể dẫn đến kết quả là phát triển đa kháng thuốc và mở rộng hơn nữa các chủng kháng thuốc. Điều này nhấn mạnh đến tầm quan trọng của các giải pháp điều trị thay thế để chiến đấu với căn bệnh đầy thách thức này.
Một vài năm trước đây, giáo sư Bernd Plietker đã tạo ra một lớp hứa hẹn các hợp chất hoạt động dựa trên các thành phần tự nhiên thông qua phát triển một chuỗi tổng hợp ngắn và có thể được tiến hành song song: polyprenylated polycyclic acylphloroglucinols (PPAP for short). “Các nghiên cứu sơ khởi trên hoạt động của chống vi trùng ở các dẫn xuất phi tự nhiên mà chúng tôi đã phát triển đã gợi ý là lớp phân tử này có tiềm năng ứng dụng trong bối cánh hóa sinh thông qua các tương tác với các protein liên kết màng”, theo giải thích của Bernd Plietker, người giữ chức Chủ tịch Hóa hữu cơ I tại TU Dresden kể từ năm 2020.
Được xây dựng trên những kết quả ban đầu đó, ông và nhóm nghiên cứu của mình, trong sự hợp tác với giáo sư Steffen Stenger ở Bệnh viện đại học Ulm, đã có thể chứng tỏ một PPAP, PPAP53, cụ thể có thể kích hoạt các đại thực bào người để chống lại vi khuẩn lao mà không gây độc cho chính các đại thực bào này.
Chống lại lao trong các đại thực bào là một cách hứa hẹn vào thành công của cuộc chiến chống sự truyền nhiễm ở giai đoạn đầu và do đó tránh được sự phát triển của kháng thuốc trước khi các triệu chứng của lây nhiễm xuất hiện. Nhiều thử nghiệm cho thấy là PPAP53 có thể chiến đấu chống lại lao nội bào bằng việc vượt qua hoặc kích hoạt màng tế bào mà không phá hủy đại thực bào.
Một triển vọng nữa của PPAP53 trong việc vượt qua các thuốc hiện có là không dẫn đến sự gia tăng của nồng độ các enzyme hoạt động. Điều này ngăn dẫn đến suy giảm hiệu quả của điều trị do sự suy giảm không mong muốn của hoạt chất trong gan. Thêm vào đó, tránh được tình trạng kháng chéo với các tác nhân điều trị khác, qua đó đem lại lợi ích cho việc điều trị tổng thể bệnh lao.
Trong bài báo thứ hai, giả định điều tra là kích hoạt PPAP phụ thuộc được quan sát của các đại thực bào có thể là kết quả của một tương tác với các thụ thể liên kết màng hay các kênh dẫn. Để có được điều này, các kênh dẫn ion TRPC6 có trách nhiệm vận chuyển hướng đích các ion calcium qua màng tế bào. Chúng chủ yếu được tìm thấy ở các tế bào thần kinh và vỏ thượng thận.
“Trong sự kết hợp của các thực nghiệm sinh học và với sự hỗ trợ của các thuật toán AI, chúng tôi đã có thể chứng tỏ là PPAP53 liên kết một cách cụ thể ở mức cao với “ga cuối cùng” C của kênh TRPC và mở ra để vận chuyển calcium. PPAP53 do đó có tác động tương tự với chất hyperforin thành phần nổi tiếng được chiết xuất từ cây chi Ban và được sử dụng như một loại thuốc chống trầm cảm.
“Tương phản với hyperforin, tuy nhiên PPAP53 không là nguyên nhân dẫn đến sự gia tăng các enzyme trong gan và do đó tránh được kháng chéo. Dung dịch nước PPAP53 gia tăng một cách đáng kể tính sinh khả dụng của nó trong khi sự thay đổi về thành phần tự nhiên trong cơ thể đạt được độ bền vừa phải. Các hiệu ứng phụ dị ứng ánh sáng của một trong những bất lợi lớn nhất của hyperforin, khi làm tăng sự gia tăng của nồng độ enzyme trong gan.
“Lần đầu tiên, chúng tôi đã có thể dẫn xuất được một hiểu biết phân tử của mối quan hệ giữa cấu trúc với hoạt động của thành phần PPAP53 của chúng tôi. Các đặc tính độc đáo của PPAP53 mở ra cho chúng tôi những chiều thu hút ở vô số lĩnh vực y học, ví dụ như trong phương pháp đại thực bào, ung thư và các bệnh thần kinh”, tác giả thứ nhất Philipp Pelsalz giải thích về tiềm năng của thành phần hoạt hóa mới.
Thanh Lan tổng hợp
Nguồn: https://phys.org/news/2023-12-compounds-tuberculosis-neurodegenerative-disease.html
———————————————
1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01172
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01170
