“Xã hội” bí mật của virus

Các nhà khoa học đang nghiên cứu cách thức virus “giao tiếp” và “hợp tác” với nhau. Giải mã cuộc đối thoại trong thế giới vi khuẩn có thể mang lại những lợi ích đáng kể cho sức khỏe con người.

Minh họa của Karol Banach/ nature. 

Khác với những gì chúng ta từng nghĩ 

Nhà di truyền học Rotem Sorek nhận thấy những con vi khuẩn của ông đã bị nhiễm bệnh – đúng như ông kì vọng. Ông đã cố tình lây nhiễm chúng với một loại virus để kiểm tra xem liệu những con vi khuẩn ốm yếu chống chọi một mình hay tìm đồng minh.

Nhưng khi ông cùng với nhóm nghiên cứu của mình tại Viện Khoa học Weizmann ở Rehovot, Israel nhìn vào các hũ thủy tinh, họ nhận thấy một điều hoàn toàn bất ngờ: những con vi khuẩn nằm im lìm, ngược lại virus cực kì náo nhiệt: chúng truyền tín hiệu cho nhau bằng một thứ ngôn ngữ phân tử chỉ chúng mới có thể hiểu. Chúng quyết định khi nào nên cùng nhau ẩn mình trong tế bào chủ, khi nào nhân rộng và bùng phát, để tìm kiếm nạn nhân mới.

Đó là một khám phá tình cờ nhưng đã làm thay đổi căn bản những gì các nhà khoa học hiểu về cách thức hoạt động của virus.

Virus lây nhiễm cho vi khuẩn – những sinh vật giống như kẹo mút gai nhọn được gọi là thể thực khuẩn (bacteriophage, hoặc phage) – có cơ chế giám sát khiến chúng xác định ở yên hay tấn công, tùy thuộc vào số lượng nạn nhân mới. Nhưng các nhà nghiên cứu vẫn luôn nghĩ rằng các quá trình này là thụ động; các thể thực khuẩn dường như chỉ ngồi lại và lắng nghe, chờ đợi tín hiệu của vi khuẩn đạt đến mức nguy cấp nhất trước khi hành động.

Sorek và các đồng nghiệp đã tìm thấy rằng, trái với những gì các nhà khoa học vẫn tin tưởng, các thể thực khuẩn không hề im lìm thụ động mà tích cực “thảo luận” về lựa chọn của chúng. Khi một thể thực khuẩn lây nhiễm vào tế bào, nó sẽ tiết ra một loại protein nhỏ – một peptide chỉ dài sáu axit amin – có tác dụng như một thông điệp gửi đến những người anh em của nó: tôi vừa hạ gục một nạn nhân mới. Khi các thể thực khuẩn lây nhiễm cho nhiều tế bào hơn, thông điệp trở nên lớn hơn, báo hiệu rằng các vật chủ chưa bị lây nhiễm đang trở nên khan hiếm. Các thể thực khuẩn sau đó tạm dừng quá trình ly giải – nói cách khác là sao chép và thoát ra khỏi vật chủ của chúng – thay vào đó ẩn trong trạng thái chậm chạp được gọi là lysogeny.

Các virus hóa ra không hề phụ thuộc vào tín hiệu vi khuẩn để đưa ra quyết định của chúng. Trái lại, chúng tự định đoạt số phận của mình. “Phát hiện này là một khái niệm to lớn, quan trọng và mang tính cách mạng trong virus học”, Cheng Cheng, một nhà vi trùng học cấu trúc tại Đại học Tứ Xuyên, Thành Đô, Trung Quốc, cho biết.

Sorek đặt tên cho chuỗi peptide virus này cái tên là “arbitrium”, dựa theo từ tiếng Latin có nghĩa là quyết định. Nó sử dụng một hệ thống khá giống với hệ thống thông tin liên lạc được vi khuẩn sử dụng – cảm biến đại diện – để chia sẻ thông tin về mật độ tế bào và điều chỉnh lượng virus cho phù hợp. Tuy nhiên, đây là lần đầu tiên có người chứng minh được những con virus này có truyền tin dạng phân tử. Và nó phù hợp với một cái nhìn mới về virus – những tác nhân có tính xã hội phức tạp hơn nhiều những gì chúng ta vẫn nghĩ.

Các nhà virus học từ lâu đã nghiên cứu cách cô lập, tấn công các tế bào của từng virus một. Nhưng việc nhiều virus cùng hợp tác để lây nhiễm bệnh cho một vật chủ và phá vỡ hệ thống miễn dịch của nó đã trở nên ngày càng rõ ràng.

Điều này có nghĩa là các thí nghiệm từ trước tới giờ đã đi sai hướng. “Điều này đã làm rung chuyển một trong những trụ cột của nghiên cứu virus học”, Sam Díaz-Muñoz, một nhà sinh vật học tiến hóa tại Đại học California, Davis nhận xét.

Hiểu được thứ ngôn ngữ đằng sau các tương tác virus này có thể cho phép thiết kế các phương pháp điều trị mới cho bệnh ung thư và bội nhiễm. Các khuynh hướng xã hội của virus thậm chí còn giúp giải thích cách chúng trốn tránh hệ thống miễn dịch vi khuẩn, còn được gọi là CRISPR. “Về mặt khái niệm, điều nay thực sự rất quan trọng”, Dioaz-Muñoz nói thêm.

Nhìn sâu vào xã hội virus

Các nhà khoa học lần đầu tiên phát hiện sự kết hợp của virus vào những năm 1940, khi các thí nghiệm riêng biệt của nhà sinh lý học Max Delbrück và nhà vi khuẩn học Alfred Hershey cho thấy hai virus có thể đồng thời xâm chiếm cùng một tế bào và hoán đổi gene. Nhưng theo Dale Kaiser, một nhà di truyền học phân tử tại Đại học Stanford ở California và cũng là người bảo trợ cho Delbrück, những quan sát ban đầu này chỉ đáng chú ý như một phương pháp thử nghiệm.

Cho đến tận năm 1999 mới có người nhận ra mối tương tác này của virus có ý nghĩa như thế nào. Năm đó, nhà sinh vật học tiến hóa Paul Turner, công tác tại Đại học Yale ở New Haven, Connecticut và Lin Chao, công tác tại Đại học California, San Diego, cho thấy các thể thực khuẩn đã tạo ra phiên bản “chiến lược ràng buộc lưỡng nan” (prisoner’s dilemma) của chính chúng, cùng hợp tác theo hoàn cảnh và hành động vì lợi ích của đôi bên.

Nối tiếp sau đó là các thực nghiệm khác về tương tác virus, liên quan đến mầm bệnh gây ra các bệnh như viêm gan, bại liệt, sởi và cúm. Các tương tác này thường xuất hiện ở các chủng virus khác nhau, nhưng đều cùng một mục đích là để thúc đẩy cơ hội sinh sản của chúng. Nhưng cơ sở phân tử của những hợp tác đó – hay những phương thức giao tiếp – phần lớn là khó nắm bắt. Và như Rafael Sanjuán, một nhà di truyền học tiến hóa tại Đại học Valencia ở Tây Ban Nha, đã chỉ ra: Tìm ra cách virus làm điều đó [tương tác] “như thế nào” là vô cùng quan trọng.

Đó là lý do tại sao phát hiện về “arbitrium” thực sự là một bước tiến lớn trong lĩnh vực này. Gần như ngay lập tức sau khi Sorek lần đầu tiên mô tả hiện tượng này, vào năm 2017, bốn nhóm độc lập – bao gồm Cheng và một nhóm do nhà sinh vật học cấu trúc Alberto Marina tại Viện Y sinh học ở Tây Ban Nha – đã bắt tay vào nghiên cứu cơ sở phân tử làm như thế nào các peptide được tạo ra, nhận thấy và thúc đẩy hành động trên các thể thực khuẩn.
Những chi tiết kỹ thuật đó đã giúp giải thích chính xác làm thế nào các peptide ngắn mà Sorek phát hiện ra có ảnh hưởng đến việc ra quyết định của virus. Tuy nhiên, đối với Marina, đây mới chỉ là điểm khởi đầu của câu chuyện: ông nghi ngờ rằng hệ thống liên lạc có thể phục vụ nhiều chức năng hơn.
Sự nghi ngờ của Marina dựa trên một phát hiện trong một bài báo. Làm việc với Jose Penadés, một nhà vi trùng học tại Đại học Glasgow, Vương quốc Anh, Marina cho thấy thụ thể của arbitrium trong các thể thực khuẩn có thể giao tiếp không chỉ với các gene trong vi khuẩn giúp virus sinh sản mà còn với các đoạn DNA khác không liên quan. Điều đó có nghĩa là hoạt động của nó có thể không bị giới hạn trong quyết định chỉ là “đi” hay “ở” của virus. Các nhà nghiên cứu hiện đang khám phá khả năng ngôn ngữ peptide của thể thực khuẩn có làm thay đổi hoạt động của các gene chính trong nạn nhân của nó hay không. “Nếu điều đó là sự thật”, Marina nói, “bức tranh toàn cảnh sẽ lớn hơn và thú vị hơn rất nhiều.”

Tự mở rộng dựa trên khám phá ban đầu của chính mình, Sorek đã tìm thấy các peptide arbitrium xuất hiện ở khắp mọi nơi. Nhóm của ông hiện đã tìm thấy ít nhất 15 loại thể thực khuẩn khác nhau, tất cả chúng đều có khả năng lây nhiễm cho vi khuẩn đất và sử dụng một số loại peptide ngắn để giao tiếp. Điều đáng chú ý là, Sorek nói, mỗi thể thực khuẩn dường như nói bằng một ngôn ngữ khác nhau và chỉ hiểu một ngôn ngữ riêng của nó. Do đó, việc trao đổi dường như đã phát triển chỉ để cho phép giao tiếp giữa những người thân. 

Thể thực khuẩn có thể chỉ giao tiếp với những cá thể cùng loài với chúng, nhưng chúng cũng có thể lắng nghe những ngôn ngữ khác. Nhà sinh vật học phân tử Bonnie Bassler và nghiên cứu sinh Justin Silpe của bà đã phát hiện ra rằng virus có thể sử dụng các hóa chất cảm nhận giao tiếp (quorum-sensing chemicals) do vi khuẩn tiết ra để xác định khi nào là lúc tốt nhất để bắt đầu nhân lên – và giết chết nạn nhân. Các thể thực khuẩn đang nghe lén, và chúng chiếm đoạt thông tin từ vật chủ cho mục đích riêng của chúng – trong trường hợp này, để giết chết vật chủ, Bassler giải thích.

Quá trình “rình mò” ở cấp độ phân tử này xảy ra tự nhiên trong các thể thực khuẩn lây nhiễm cho vi khuẩn gây ra bệnh tả, Vibrio cholerae. Nhưng trong phòng thí nghiệm của họ tại Đại học Princeton ở New Jersey, Bassler và Silpe đã thiết kế các thể thực khuẩn gián điệp có thể cảm nhận tín hiệu từ các vi khuẩn khác, bao gồm Escherichia coli và Salmonella typhimurium, và sau đó xóa sạch chúng. Các virus nà đã trở thành những sát thủ có thể lập trình, được tạo ra để tiêu diệt bất kỳ vi khuẩn nào – theo ý muốn và yêu cầu của người điều khiển.
 
Vì lợi ích lớn hơn
 
Một số hợp tác lan truyền có biểu hiện gần như “nghĩa cử hi sinh cao đẹp”. Hai nhóm nghiên cứu độc lập đã báo cáo vào năm ngoái rằng một số thể thực khuẩn sẵn sàng hành động quên mình để vượt qua các biện pháp đối phó của vi khuẩn Pseudomonas.

Các nhóm nghiên cứu – một nhóm do nhà sinh vật học thể thực khuẩn Joe Bondy-Denomy tại Đại học California, San Francisco, dẫn đầu; nhóm còn lại do chuyên gia về hệ miễn dịch CRISPR Edze Westra và nhà virus học Stineke van Houte tại Đại học Exeter, Anh, dẫn dắt – đã quan sát cách virus bắn phá vi khuẩn bằng protein chuyên dụng được thiết kế để phá vỡ hệ thống phòng thủ miễn dịch dựa trên hệ CRISPR của tế bào. Đợt virus đầu tiên tấn công các tế bào, chúng gần như tự sát nhưng cũng làm suy yếu vi khuẩn. Cuộc bắn phá ban đầu đã mở đường cho những virus khác chinh phục kẻ thù. “Những thể thực khuẩn đó phải có mặt và hi sinh, tạo ra các chất chống CRISPR trước khi một thể thực khuẩn khác có thể xuất hiện và tấn công thành công, Bondy-Denomy cho biết.

Trong một nghiên cứu tiếp theo, Westra và nghiên cứu sinh Anne Chevallereau đã chứng minh làm thế nào các thể thực khuẩn thiếu các protein chống lại CRISPR có thể khai thác từ sự hợp tác với các virus khác. Đối với Westra, điều đó cho thấy những hậu quả sâu rộng tiềm tàng của các hành vi tương trợ giữa các virus. “Có rất nhiều đặc điểm mới nổi lên ở quy mô quần thể”, ông cho biết. “Điều quan trọng là chúng ta luôn phải chú ý đến hệ sinh thái của các thể thực khuẩn.”

Những ví dụ về giao tiếp và hợp tác giữa các thể thực khuẩn có lẽ chỉ là phần nổi của xã hội virus, Lanying Zeng, nhà sinh lý học tại Trung tâm Công nghệ Phage của Đại học Texas A & M ở College Station, cho biết. Đây vẫn là một vùng đất chưa được khám phá. Điều tương tự cũng xảy ra đối với các loại virus lây nhiễm các loại tế bào khác – bao gồm cả tế bào động vật và người – chúng đều sử dụng một số chiến thuật xã hội của riêng chúng.

Virus gây viêm miệng mụn nước (VSV), chủ yếu lây nhiễm cho động vật ở trang trại, nhưng cũng có thể gây ra bệnh giống như cúm ở người. Các hạt của mầm bệnh virus này ức chế miễn dịch của vật chủ bằng cách hi sinh cá nhân nhưng có lợi cho cả nhóm, như Sanjuán và các đồng nghiệp đã chỉ ra. Không ai chắc chắn cách thức xảy ra của sự cùng đồng lòng rút lui này, nhưng nghiên cứu đã nêu bật sự đồng lòng “hi sinh lợi ích của cá nhân này” có ý nghĩa như thế nào đối với sự thành công của VSV. Điều đó có thể giúp các nhà khoa học đánh bại virus ở động vật nuôi trong trang trại và tối ưu hóa nó để sử dụng trong vaccine và các phương pháp trị liệu.

Hành động tập thể cũng khá phổ biến trong một số các virus gây bệnh khác. Ví dụ, trong bệnh bại liệt, nhiều chủng virus khác biệt về mặt di truyền có thể tụ lại với nhau để hoán đổi các sản phẩm gene và tăng cường khả năng tiêu diệt tế bào người của chúng. Và hai chủng cúm – một loại vượt trội khi xâm nhập tế bào, một loại khác chiếm ưu thế khi thoát tế bào – phát triển tốt khi được duy trì nuôi cấy trong tế bào cùng nhau hơn là so với khi tách rời nhau.

Nhưng trong một môi trường thực tế, khi lấy mẫu bệnh phẩm từ những người bị cúm, họ nhận ra hai chủng virus không cùng tồn tại với nhau. Jesse Bloom tại Trung tâm nghiên cứu ung thư Fred Hutchinson ở Seattle, Washington, người đứng đầu nghiên cứu, cho rằng điều đó có liên quan đến một số đặc thù của cuộc sống virus cúm – quy mô dân số của nó dao động mạnh đến mức các hạt hợp tác khó có thể duy trì dài hạn. Đối với các virus không bi ảnh hưởng bởi các loại tắc nghẽn truyền dẫn như vậy, sự hợp tác nhiều khả năng có thể được duy trì trong thế giới thực.

Đó chính xác là những gì nhà hiển vi Nihal Altan-Bonnet tìm thấy khi cô nghiên cứu sự lây nhiễm rotavirus giữa những con chuột. Các hạt rotavirus có thể di chuyển cùng nhau giữa các tế bào trong các túi giống như mụn nước, chia sẻ tài nguyên và ẩn khỏi hệ thống miễn dịch của vật chủ. Altan-Bonnet và các đồng nghiệp của cô cũng đã chỉ ra rằng, virus dễ lây nhiễm đối với chuột khi chúng đi theo các cụm hợp tác này hơn là “đánh lẻ”.

Nhiều loại virus gây bệnh khác – bao gồm cả các loại gây ra Zika, viêm gan, thủy đậu, norovirus và cảm lạnh thông thường – hiện cũng đã được phát hiện về việc cùng sử dụng mụn nước để di chuyển.

“Những con virus này rất lén lút”, Altan-Bonnet, người đứng đầu Phòng thí nghiệm Động lực học mầm bệnh tại Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia Hoa Kỳ tại Bethesda, Maryland, cho biết. “Chúng tôi phải nghĩ ra những chiến lược phá vỡ sự hợp tác và tạo nhóm của chúng.”

Đó có lẽ là biện pháp đúng đắn, trừ khi sức mạnh hủy diệt của virus có thể được phát hiện đem lại lợi ích cho con người. Một số nhóm nghiên cứu đang thử nghiệm các thể thực khuẩn như một phương pháp điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn – và hiểu biết về cách chúng giao tiếp với nhau có thể giúp tinh chỉnh các liệu pháp như vậy . Tuy các phương pháp này có lịch sử lâu dài trong y học, chúng chỉ mới bắt đầu được điều khiển để đạt được hiệu quả điều trị thời gian gần đây.

Lợi ích từ các thể thực khuẩn

Một ví dụ điển hình là việc các nhà nghiên cứu đã mô tả việc sử dụng lâm sàng thành công các thể thực khuẩn biến đổi gene để xử lý việc nhiễm vi khuẩn kháng thuốc. Đối với các bệnh nhiễm trùng như thế này, tất nhiên giải pháp lý tưởng là sử dụng virus để tiêu diệt hoàn toàn vi khuẩn. Nhưng trong điều kiện xảy ra việc mất cân bằng vi khuẩn, như mụn trứng cá, một số loại ung thư và bệnh viêm ruột, phương pháp tốt hơn là sử dụng một thể thực khuẩn có thể giúp tại tạo lại sự cân bằng mà không cần tấn công toàn diện.

“Đối với những ứng dụng tinh vi như vậy, việc biết chính xác cách thức virus giao tiếp với nhau có thể thực sự hữu ích trong việc giúp chúng tôi thiết kế các thể thực khuẩn có thể được sử dụng để điều trị bệnh”, Karen Maxwell, nhà sinh học thể thực khuẩn tại Đại học Toronto, Canada cho biết. Do đó, việc thâm nhập vào hệ thống arbitrium có thể giúp đem lại các phương pháp điều trị dễ kiểm soát hơn hoặc thậm chí có thể đảo ngược.

Virus (màu xanh lá cây) có thể lây nhiễm cho vi khuẩn này (màu cam) một cách tốt hơn khi chúng hợp tác với nhau thay vì “đánh lẻ”. Nguồn ảnh: AMI Images / Science Photo Library

Học cách “nói chuyện” kiểu virus cũng có thể cung cấp một loại lợi ích trị liệu khác.”Đây có thể là một sự bổ sung cho bộ công cụ sinh học tổng hợp để giúp điều chỉnh biểu hiện gene vi khuẩn nhằm đạt được kết quả tốt nhất”, theo lời Christopher Alteri, nhà vi sinh học tại Đại học Michigan ở Dearborn.

Sorek đã đưa các arbitrium peptide ra khỏi môi trường sống tự nhiên của chúng trong các thể thực khuẩn, đưa chúng vào các sinh vật khác, nơi chúng hoạt động như các công tắc làm tăng hoặc giảm hoạt động của gene. Trong một nghiên cứu đang thực hiện, ông và nghiên cứu sinh Zohar Erez đã đưa cấu trúc của arbitrium vào vi khuẩn Bacillus subtilis, nhằm điều khiển một số gene của nó theo ý muốn. Một ngày nào đó, các vi khuẩn được thiết kế có thể được sử dụng để phân phối thuốc với liều lượng chính xác và đến các địa điểm cụ thể.

Hơn nữa, Sorek lưu ý, nếu các hệ thống giống như arbitrium được bảo tồn trong virus ở người – các mầm bệnh như virus HIV và herpes simplex, giống như các thể thực khuẩn, dành phần lớn cuộc sống của chúng ẩn náu trong các tế bào – thì bất kỳ phân tử truyền thông nào cũng thúc đẩy sự ngừng hoạt động, hay trạng thái “ngủ đông” của chúng, ngay lập tức trở thành một loại thuốc.

Hai năm trước, Díaz-Muñoz, Sanjuán và nhà sinh vật học tiến hóa Stu West từ Đại học Oxford, Vương quốc Anh, đã đặt ra 19 thuật ngữ mới – đều liên quan tới xã hội virus học (sociovirology)  – để cung cấp một nền tảng cho dòng nghiên cứu của họ. Hiệp hội Vi sinh học Hoa Kỳ sẽ tổ chức hội thảo đầu tiên dành riêng cho chủ đề này tại cuộc họp thường niên tại San Francisco. Trong xã hội virus học, có nhiều diễn biến tương đồng với sự chấp nhận từ từ các hành vi theo nhóm tương tự  như giữa các vi khuẩn trong những năm qua: tận cho đến khi các nhà nghiên cứu xác định các hóa chất liên quan đến cảm biến đại biểu và đặt tên cho quá trình này, hầu hết các nhà vi trùng học mới chú ý đến hiện tượng đó. Và cũng giống như trong bất kì xã hội nào, thông điệp đang lan rộng với tốc độ đáng kể. □

Hạnh Duyên dịch 
Nguồn: https://www.nature.com/articles/d41586-019-01880-6