Với những đóng góp đột phá vào công cuộc phòng chống dịch COVID, cuộc tranh luận người xứng đáng được công nhận đã đi tiên phong cho công nghệ mRNA càng trở nên sôi nổi. Nhất là khi các giải thường khoa học bắt đầu tìm kiếm chủ nhân và mùa Nobel 2021 sắp sửa khởi động.
Tuy nhiên, vaccine mRNA là thành quả của hàng trăm nhà nghiên cứu trong hơn 30 năm. Thật khó tôn vinh đầy đủ tất cả họ trong khuôn khổ giới hạn của một vài giải thưởng chính thức. Thành tựu hôm nay là kết quả của nhiều thập kỷ bế tắc, sự tìm tòi và bền bỉ vượt qua những hoài nghi, và sẽ không thể đến đích nếu thiếu sự tài trợ hào phóng cho một cuộc đua nhiều chặng mà bạn không biết trước chặng nào hữu ích.
Trong khi đó, RNARx đã sử dụng hết 800,000 USD tài trợ của các doanh nghiệp nhỏ và ngừng hoạt động năm 2013, và Karikó gia nhập BioNTech (và giữ lại vị trí trợ lý tại UPenn).
Cuộc tranh luận về pseudouridine
Các nhà nghiên cứu vẫn tranh cãi liệu khám phá của Karikó và Wiessman có thực sự thiết yếu cho sự thành công của vaccine mRNA. Moderna chắc chắn về điều đó bởi chính tên gọi của họ là viết tắt tiếng Anh của "mRNA đã biến đổi". Nhưng một số khác thì không.
Hãng dược phẩm Shire tại Lexington, MA cho rằng mRNA không biến đổi có thể hiệu quả với cấu trúc "mũ" phù hợp và loại bỏ các tạp chất. Michael Heartein, người dẫn đầu nghiên cứu của Shire đã tiếp tục cải tiến công nghệ tại Translate Bio tại Cambridge, MA, nơi mua lại bộ phận nghiên cứu mRNA của Shire. (Shire hiện là một phần của tập đoàn dược phẩm Takeda).
Mặc dù một vài dữ liệu trên người gợi ý mRNA của họ không gây ra đáp ứng miễn dịch quá mức, nhưng nó vẫn chưa được chứng minh lâm sàng: vaccine COVID của hãng vẫn đang trải qua thử nghiệm ban đầu. Công ty dược khổng lồ Sanofi đã bị hấp dẫn: Tháng 8/2021, họ mua lại Translate Bio với giá 3.2 tỷ USD. (Heartlein rời đi từ năm ngoái để lập một công ty khác, Maritime Therapeutics, tại Waltham, MA).
CureVac lại có hướng tiếp cận khác để giảm đáp ứng miễn dịch bất lợi. Họ giảm thiểu lượng uridine trong chuỗi mRNA trong vaccine. Các thử nghiệm ban đầu với vaccine bệnh dại và COVID-19 đều thành công. Tuy nhiên, dữ liệu pha III hồi tháng sáu cho vaccine COVID-19 của CureVac cho thấy đạt hiệu quả bảo vệ kém hơn nhiều so với Moderna và BioNTech.
Vì vậy, một số chuyên gia cho rằng pseudouridine là thành phần thiết yếu của công nghệ vaccine mRNA, và nhận định đóng góp của Karikó và Wiessman đáng được công nhận.
Bo Ying, giám đốc điều hành hãng Suzhou Abogene Biosciences tại Trung Quốc, không chắc chắn về điều đó. "Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả của vaccine mRNA, và biến đổi hóa học của mRNA chỉ là một trong số đó". Vaccine ARCoV của họ đang được thử nghiệm lâm sàng pha III, sử dụng mRNA không sửa đổi.
Đột phá về hạt lipid
Nhiều chuyên gia nhấn mạnh phát minh then chốt cho vaccine mRNA không phải là mRNA mà là những vi hạt chất béo LNP, bao bọc và đưa mRNA vào trong tế bào.
Công nghệ này đến từ phòng thí nghiệm của Pieter Cullis, nhà hóa sinh tại Đại học British Columbia. Từ cuối những năm 1990, công ty của ông đã tiên phong trong việc tạo ra các vi hạt LNP vận chuyển các chuỗi nucleic acid để tắt các hoạt động gene. Một thuốc như thế, Patisiran, đã được chấp thuận sử dụng cho một căn bệnh di truyền hiếm gặp.
Sau những sản phẩm triển vọng đầu tiên, hai công ty của Cullis đã tìm tòi để ứng dụng LNP vào các loại thuốc dựa vào mRNA. Acuitas Therapeutics đã liên kết với Weissman ở UPenn và một số công ty khác để thử nghiệm các công thức phối hợp mRNA-LNP khác nhau. Thành quả hợp tác của họ hiện diện trong vaccine COVID-19 của CureVac và BioNTech. Các vi hạt LNP trong Moderna cũng không khác mấy.
Chúng là hỗn hợp của bốn phân tử chất béo: ba trong số đó đóng vai trò khung cấu trúc ổn định cho chất còn lại là lipid ion hóa đóng vai trò then chốt. Chất này mang điện tích dương nên có ưu điểm giống như hạt liposome mà Felgner đã phát triển và Malone đã thử nghiệm cuối những năm 1980.
Nhưng sản phẩm của Cullis ưu việt ở chỗ chất này có thể trở nên trung hòa điện tích trong điều kiện sinh lý như máu, giúp hạn chế tác hại gây độc cho cơ thể. Hỗn hợp bốn loại chất béo giúp sản phẩm được lưu trữ lâu hơn và ổn định hơn trong cơ thể.
Vào giữa những năm 2000, một phương pháp mới phối trộn các hạt LNP được áp dụng. "Phức bộ kết nối T" giúp kết hợp chất béo (tan trong rượu) với nucleic acid (tan trong môi trường đệm acid). Khi trộn hai dòng dung dịch này với nhau sẽ tự phát tạo ra các hạt LNP chứa mRNA đạt mật độ cao.
Quy trình này có thể phát triển thành quy mô công nghiệp, và đang là đối tượng tranh chấp bằng sáng chế. Moderna đang trong trận chiến pháp lý với Arbutus, một công ty liên kết với Cullis, đối với công nghệ LNP trong vaccine COVID-19.
Sự ra đời của một ngành công nghiệp
Cuối những năm 2000, một số tập đoàn dược phẩm lớn tham gia lĩnh vực mRNA. Năm 2008, Novartis và Shire đều lập đơn vị nghiên cứu ứng dụng mRNA cho vaccine và thuốc. Cùng năm đó, BioNTech ra đời.
DARPA, cơ quan nghiên cứu quốc phòng Mỹ đã bắt đầu tài trợ cho công nghiệp mRNA từ năm 2012. Moderna là một trong những công ty được hưởng lợi, đã nhận hơn 1 tỷ USD nhằm sản xuất thuốc cho các bệnh khiếm khuyến protein. Tham vọng đó thất bại, giám đốc điều hành Stéphane Bancel liền chuyển sang mục tiêu ít tham vọng hơn: chế tạo vaccine.
Điều đó khiến các nhà đầu tư thất vọng ban đầu vì vaccine là lĩnh vực chậm đổi mới và ít sinh lời. Đầu năm 2020, Moderna tạo ra chín ứng viên vaccine mRNA cho các bệnh truyền nhiễm. Chỉ một trong số đó tiến tới giai đoạn thử nghiệm cỡ mẫu lớn.
Đến khi COVID-19 xuất hiện, Moderna mới nhanh chóng tạo được dấu ấn với nguyên mẫu vaccine chỉ trong vài ngày kể từ khi trình tự gene của virus được công bố trên internet. Công ty hợp tác với viện dị ứng và bệnh truyền nhiễm quốc gia (NIAID) để tiến hành các nghiên cứu trên chuột và khởi động các thử nghiệm trên người, chỉ trong vòng chưa đầy 10 tuần.
BioNTech cũng thực hiện cách tiếp cận toàn diện. Tháng 3/2020, công ty hợp tác với gã khổng lồ dược phẩm Pfizer để tiến hành thử nghiệm lâm sàng với tốc độ kỷ lục, từ thử nghiệm đầu tiên trên người đến khi được phê duyệt khẩn cấp chỉ trong tám tháng.
Cả hai đều sử dụng vi hạt LNP mang mRNA được chỉnh sửa, mã hóa protein gai của SARS-CoV-2 có hình dạng tối ưu để tạo miễn dịch. Nhiều ý kiến cho rằng các tinh chỉnh protein gai do nhà sinh học cấu trúc Jason McLellan của đại học Texas-Austin và Andrew Ward của viện Scripps cũng đáng được ca ngợi, mặc dù chỉ đóng góp cho vaccine COVID chứ không phải đối với công nghệ vaccine mRNA nói chung.
Tranh cãi về quyền lợi từ các bằng sáng chế vẫn tiếp tục, nhưng phần lớn tài sản trí tuệ từ năm 1989 của Felgner, Malone và các đồng nghiệp của họ tại Vical (và năm 1990 của Liljeström) đã hết thời hạn 17 năm. Bằng sáng chế của Karikó–Weissman từ năm 2006 sẽ hết hạn trong 5 năm tới. Chúng sắp thành tài sản công cộng. Các công ty chỉ có thể xin cấp bằng sáng chế cho các trình tự mRNA cụ thể và các công thức lipid độc quyền.
Moderna, người thống trị trong lĩnh vực vaccine mRNA, đang hướng đến thử nghiệm lâm sàng vaccine ngừa cúm, cytomegalovirus và một loạt các bệnh truyền nhiễm khác. Họ đã được cấp bằng sáng chế năm ngoái về quyền sử dụng rộng rãi mRNA để sản xuất các protein chế tiết. Nhưng nhiều người trong ngành còn dè dặt nghi ngờ: "Có nhiều thứ được cấp bằng sáng chế, nhưng không bao giờ trở thành sự thực".
Liệu sẽ có một giải Nobel cho công nghệ mRNA?
Karikó và Weissman là hai cái tên tiềm năng cho giải Nobel, và họ cũng đã giành được một số giải thưởng như giải Đột phá (trị giá 3 triệu USD, lớn nhất trong các giải thưởng khoa học) và giải Asturias. Giải Asturius cũng xướng tên Felgner, Şahin, Türeci và Rossi, cùng với Sarah Gilbert, nhà virus học đứng sau vaccine AstraZeneca sử dụng công nghệ vector virus.
Một số ý kiến cho rằng Karikó nên được ghi nhận nhiều hơn vì đóng góp cho nghiên cứu mRNA nói chung cũng như các khám phá trong phòng thí nghiệm, và vì "bà đã nâng đỡ người khác khi họ chưa có danh tiếng khoa học".
"Mỗi người bổ sung dần từng chút một, trong đó có tôi", Karikó khiêm tốn chia sẻ.□
Cao Hồng Chiến lược thuật
Nature 597, 318-324 (2021)
doi: 10.1038/d41586-021-02483-w