Các phòng thí nghiệm quốc gia Mỹ: Nghiên cứu kháng thể và thuốc kháng virus để ứng phó COVID-19

Các nhà khoa học ở Phòng thí nghiệm quốc gia Lawrwence Livermore (LLNL) của Hoa Kỳ đang đóng góp vào cuộc chiến chống dịch COVID-19 trên toàn cầu bằng cách kết hợp trí tuệ nhân tạo/học máy, tin sinh học và siêu máy tính để tìm ra ứng cử viên cho kháng thể và dược phẩm mới chống lại dịch bệnh này.

Bản mô tả cấu trúc 3D của một kháng thể ứng viên liên kết với protein của SARS-CoV-2. Nguồn: Lawrence Livermore National Laboratory

Với sự hỗ trợ của 5 cụm máy tính hiệu năng cao (HPC) và nhiều năm kinh nghiệm trong phát triển vaccine cũng như các biện pháp ứng phó, một nhóm các nhà nghiên cứu từ nhiều lĩnh vực khác nhau ở LLNL đã dùng phương pháp mô hình hóa và mô phỏng, kết hợp với học máy, bước đầu xác định được khoảng 20 mẫu cấu trúc kháng thể từ một tập hợp tiềm năng vô tận và xem xét được hàng triệu phân tử nhỏ có đặc tính chống virus. Các ứng cử viên này sẽ được tổng hợp và thí nghiệm trên thực tế phòng Lab. Mặc dù quá trình này sẽ mất nhiều thời gian nhưng rõ ràng nó đã bắt đầu.

“Trong vài thập kỷ qua, phòng thí nghiệm này đã tiên phong trong việc bảo vệ đất nước trước nhiều mối đe dọa sinh học”, Dave Rakestraw, cố vấn khoa học cấp cao, từng điều hành các chương trình phòng thủ sinh học của LLNL và hiện đang là điều phối kỹ thuật cho nghiên cứu trên cho biết. “Sáu năm qua, chúng tôi tập trung tài nguyên tính toán ở LLNL để đẩy nhanh thời gian phát triển các biện pháp ứng phó với mối đe dọa sinh học mới nổi. Chúng tôi đã làm được điều đó bằng cách sử dụng năng lực tính toán (cả nhân lực và hạ tầng máy tính) và hợp tác với nhiều trường đại học, công ty dược phẩm, công ty công nghệ. Nỗ lực đó đã giúp chúng tôi có được công cụ có thể ứng phó với tình trạng hiện nay”.

Khi dịch COVID-19 bùng phát, Adam Zemla ở LLNL đã phát triển và công bố cấu trúc protein 3D dự đoán của virus và được hàng chục nhóm nghiên cứu khác tải xuống sử dụng. Nhờ đó, cấu trúc tinh thể thực của loại protein chính trong virus SARS-CoV-2 (gây ra bệnh COVID-19) đã được xác định. Cấu trúc thực này rất gần với dự đoán của nhóm nghiên cứu.

Dựa trên cấu trúc 3D dự đoán của virus và một số kháng thể có khả năng liên kết và vô hiệu hóa SARS, nhóm nghiên cứu do Daniel Faissol và Thomas Desautels đứng đầu đã sử dụng 2 cụm máy tính HPC để sàng lọc các kháng thể ảo do AI điều khiển có khả năng liên kết với SARS-CoV-2, tạo ra các mô phỏng có độ chính xác cao để kiểm tra hiệu lực tương tác giữa các phân tử. Cơ quan Chỉ đạo các Dự án Nghiên cứu Quốc phòng Tiên tiến (DARPA) và Chương trình Nghiên cứu và Phát triển trong phòng thí nghiệm (LDRD) đã tài trợ cho nền tảng mô hình hóa này. Đây là công cụ đầu tiên có khả năng tích hợp được dữ liệu thực nghiệm, sinh học cấu trúc, mô hình hóa tin sinh học và mô phỏng phân tử – thông qua việc sử dụng một thuật toán học máy để thiết kế ra cấu trúc kháng thể tiềm năng. Nền tảng này đã xác định ra những kháng thể SARS biến đổi có tiềm năng liên kết với virus SARS-CoV-2.

“Cách tiếp cận của chúng tôi là nhằm mục tiêu thiết kế các loại vaccine hoặc liệu pháp kháng thể chất lượng cao trong khoảng thời gian cực ngắn cho những kịch bản không thể chờ đợi thực hiện đầy đủ các bước thử nghiệm tốn nhiều thời gian”, Faissolnosi nói. “Dữ liệu thực nghiệm và nghiên cứu tin sinh học cấu trúc là yếu tố quan trọng để tạo ra những dự báo chất lượng cao, nhưng tích hợp học máy và mô phỏng phân tử trên HPC là chìa khóa để tăng tốc và mở rộng, giúp chúng tôi tìm kiếm và đánh giá được những thiết kế kháng thể tiềm năng trên diện rộng”

Cách tiếp cận này rút ngắn đáng kể quá trình lựa chọn so với trước đây – chủ yếu dựa trên trực giác kinh nghiệm của nhà nghiên cứu. Số lượng kháng thể tiềm năng thu hẹp từ 10³⁹ mẫu xuống còn một vài mẫu chỉ trong ít tuần. Đồng thời, nó cũng giúp nhà khoa học tập trung vào những vùng [cầu trúc] mà trước đây họ chưa để ý đến. “Giờ đây chúng tôi không đơn thuần chỉ tìm kiếm một cách mù quáng mà đã thực sự tạo ra những cấu trúc có vẻ ở đúng chỗ trong không gian thiết kế.” Jim Brase, Phó Tổng Giám đốc về khoa học dữ liệu của LLNL cho biết. “Chúng tôi sẽ có được những thiết kế mới và hy vọng rằng cuối cùng, tỷ lệ kết quả có giá trị thực tế sẽ tăng lên”

Các nhà nghiên cứu cho biết họ mới chỉ bắt đầu xem xét, tổng hợp dữ liệu,cũng như thiết lập thử nghiệm và đánh giá các thiết kế. Điều này đòi hỏi cả nỗ lực bên trong và hợp tác bên ngoài.

Thiết kế thuốc kháng virus

Thuốc kháng virus là một cấu phần khác. Gần đây, một nhóm các nhà khoa học ở LLNL do Felice Lightstone và Jonathan Allen đứng đầu đã có thời gian tiếp cận với toàn bộ cụm siêu máy tính Quartz để tiến hành sàng lọc ảo các phân tử nhỏ có thể gắn vào 2 loại protein của COVID-19. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng phần mềm chuyên biệt do nhà khoa học Xiaohua Zhang ở LLNL tạo ra để chạy phép tính quy mô lớn nhằm sàng lọc 26 triệu phân tử gắn với 4 vị trí protein (tổng cộng hơn 100 triệu phép tính docking – kỹ thuật dùng để nghiên cứu khả năng gắn kết giữa protein với một cấu tử khác như DNA, RNA,…) để xác định các thành phần có thể ngăn ngừa lây nhiễm hoặc điều trị COVID-19.

“Nhờ dữ liệu và công cụ tính toán mà Trung tâm thúc đẩy khám phá thuốc thuộc Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ tạo ra, chúng tôi có thể sàng lọc các phân tử này trên quy mô lớn và nhanh chóng như vậy”, Lightstone nhận xét. “Đây là bước đầu tiên để tìm ra một loại thuốc kháng virus mới. Chúng tôi đã phát triển toàn bộ hệ thống thiết kế thuốc và tiếp tục kế hoạch trong những tuần tiếp theo, để cuối cùng thử nghiệm các phân tử dự đoán. Điều này sẽ đẩy nhanh quá trình thiết kế thuốc”.

Một số mô hình sử dụng để xác định độ an toàn của phân tử được lấy từ hệ thống do Chương trình Gia tốc các liệu pháp trị liệu ung thư cho các cơ hội y học (ATOM), phát triển. Đây là một chương trình hợp tác công tư và thu hút sự tham gia của nhiều tổ chức. Kết quả đó đã giúp LLNL đánh giá các phân tử một cách kịp thời và tạo ra những mô hình hữu ích cho bất cứ dịch bệnh nào.

Cần nâng cao năng lực các phòng thí nghiệm của Bộ Năng lượng

Các nhà khoa học ở LLNL gọi đại dịch COVID-19 là “lời cảnh tỉnh” cho việc cần phải có sự đầu tư dài hạn và nỗ lực bền vững từ chính phủ, đặc biệt trong lĩnh vực ứng dụng máy tính hiệu năng cao vào y học cá thể.

“Chúng ta thấy rõ sự cần thiết và vai trò lãnh đạo của Bộ Năng lượng Hoa Kỳ”, Shankar Sundaram, giám đốc Trung tâm kỹ thuật sinh học của LLNL cho biết. “Phòng thí nghiệm đã dự đoán tình huống kiểu này trong quá trình theo đuối một sáng kiến dự báo sinh học. Lý do chúng tôi có thể nhanh chóng thực hiện các kết quả liên quan đến COVID-19 không chỉ bởi vì chúng tôi có đủ nguồn lực, mà còn bởi chúng tôi đã nghĩ về những kịch bản kiểu này trong thời gian dài”.

LLNL cũng đang điều chỉnh nền tảng chẩn đoán nhanh phân tử dùng kỹ thuật PCR và có thể di động (Bio ID) do Larry Dugan, một nhà khoa học y sinh ở LLNL phát triển. Đây là công cụ tiềm năng để chẩn đoán nhanh COVID-19.

Nỗ lực ứng phó tổng thể với COVID-19 liên quan đến tất cả 17 phòng thí nghiệm quốc gia của Bộ Năng lượng Mỹ. Nhóm nghiên cứu ở LLNL gồm các nhà khoa học và kỹ sư đến từ nhiều đơn vị thuộc các phòng thí nghiệm này: Trung tâm kỹ thuật sinh học, Trung tâm khoa học pháp y và Trung tâm tri thức phòng thủ sinh học (BKC), Phòng công nghệ sinh học & khoa học sinh học và hệ thống cụm máy tính HPC Quartz, Lassen, Corona, Pascal và Catalyst.

Thanh An dịch

Nguồn: https://phys.org/news/2020-03-lab-antibody-antiviral-aids-covid-.html