Giải bí ẩn 120 tuổi của phản ứng Grignard

Phản ứng Grignard thường được sử dụng để tổng hợp các liên kết carbon-carbon, một bước quan trọng để tạo ra các phân tử mới để sử dụng trong nghiên cứu cũng như công nghiệp. Mục tiêu của các hoạt động nghiên cứu trong hơn 100 năm qua là tìm kiếm những phương pháp hiệu quả và có chọn lọc cho phản ứng này, sử dụng những vật liệu giá rẻ và những nguồn năng lượng tối thiểu.

Phức hợp phản ứng của phản ứng Grignard, bao gồm hai phân tử của chất phản ứng Grignard CH3MgCl tương tác với acetaldehyde, và với ba phân tử tetrahydrofuran aether. Những phân tử có khả năng hòa tan khác như pentagon. Credit: Michele Cascella

Tuy nhiên cho đến bây giờ, điều đó dường như vẫn là chưa đủ vì người ta vẫn còn chưa rõ về cơ chế của phản ứng Grignard. Khi chúng ta biết được cơ chế phản ứng thì có thể sẽ tìm được cách để cải thiện nó.

Không chỉ có nhà hóa học mới biết được tầm quan trọng của mạch carbon. Trên thực tế, các phân tử được hình thành trên cơ sở carbon không chỉ là các đoạn ghép cơ bản của bất kỳ cơ thể sống nào, bao gồm các axít nucleic, chất béo, protein, enzyme mà còn là các thành phần thiết yếu cho các vật liệu thường nhật nhất, ví dụ nhiên liệu hydrocarbon, nhựa, hoặc dược phẩm. Nếu chúng ta không thể tổng hợp được các liên kết carbon-carbon thì sự sống của chúng ta có thể  hoàn toàn khác. Ví dụ hãy hình dung ra cảnh chúng ta không thể tạo ra các loại dược phẩm cần thiết hoặc bất kỳ vật liệu nhẹ hữu dụng hàng ngày nào!

Tất cả bắt đầu từ 120 năm trước khi phản ứng Grignard lần đầu tiên cho phép chúng ta có thể hình thành các liên kết carbon-carbon theo ý muốn. Kể từ đó, phản ứng này đã được sử dụng rộng rãi và dẫu được nghiên cứu nhiều thì vẫn còn quá nhiều điều chúng ta cần hiểu biết đầy đủ về nó.

Giành giải Nobel Hóa học nhưng vẫn thiếu lời giải thích sâu sắc

Vào năm 1900, Victor Grignard đã thấy rằng kim loại magiê bị hòa tan trong ether với sự hiện diện của bromoalkene. Hợp chất tạo thành, sau đó được gọi là tác nhân Grignard, phản ứng với những dạng cụ thể của các phân tử (các aldehyde hoặc các ketone) để hình thành những sản phẩm mới, được mô tả như một chất được hình thành từ sự dung hợp của hai dạng ban đầu. Phản ứng này, sau đó mang tên Grignard, được công bố dưới dạng thông báo tại “Comptes Rendus Hebdomadaires de l’Académie des Sciences” và ngay lập tức thu hút được sự chú ý. Năm 1901, Grignard đã hoàn thành luận án tiến sĩ ở trường đại học Lyon, và 11 năm sau, ở tuổi 41 nhận giải Nobel Hóa học.

Kể từ đó, phản ứng Grignard đã được ghi nhận một cách rộng rãi, được đưa vào các giáo trình hóa học cơ bản và mở rộng phạm vi sử dụng, và cho đến ngày nay vẫn hiện diện trong thế giới hóa hữu cơ.

“Không hiểu sâu đến mức độ phân tử quá trình cơ bản này là điều thiệt thòi cho các nhà hóa học. Trên thực tế, thiếu hiểu biết sẽ khiến các nhà khoa học không thể tìm ra cách để tối ưu quá trình này”, giáo sư Odile Eisenstein, một trong những nhà khoa học tham gia nghiên cứu về phản ứng Grignard, cho biết.

Đặt câu hỏi đúng với đúng người tại đúng thời điểm

Năm năm trước, giáo sư Odile Eisenstein đã thực hiện một seminar tại trường đại học Oslo. Lúc đó trước một câu hỏi về sự phức tạp trong hóa học của giáo sư Mats Tilset, bà đã trình bày phản ứng Grignard như một ví dụ kiểu mẫu của một hệ thống quá phức tạp để hiểu. Trình bày này đã khơi gợi sự tò mò của giáo sư Michele Cascella, một trong số những người tham gia seminar, và muốn có một cái nhìn gần hơn về phản ứng này. Sự hợp tác cùng giải quyết vấn đề đã được sinh ra theo cách đó.

“Tôi đoán là tên của phản ứng Grignard đã rung lên tiếng chuông trong tâm trí bất cứ nhà hóa học nào. Đó có lẽ là phản ứng hữu cơ đầu tiên mà tôi học được khi còn là sinh viên,” Cascella kể.

Quan sát hóa học thực nghiệm bằng các phương pháp tính toán

Ngay cả khi biết rõ về về thành phần hóa học của tác nhân Grignard, vẫn không thể xác định được cấu trúc ba chiều của chúng. Trên thực tế, các thí nghiệm cho thấy sự tồn tại của nhiều cấu trúc và các cấu trúc này chuyển đổi lẫn nhau liên tục, quá trình này được gọi là “cân bằng Schlenk”. Vấn đề càng  trở nên phức tạp khi có chứng cứ cho thấy cân bằng này bị các nhóm khác nhau liên kết với nguyên tử megiê ở trung tâm và dung môi ảnh hưởng.

Eisenstein và Cascella quyết định thử giải quyết vấn đề này bằng các mô phỏng tính toán. Mô hình hóa cả tác nhân và dung môi theo một cách vẫn sử dụng trong thực tế, họ có khả năng xác định được các dạng hóa học phức tạp trong quá trình cân bằng Schlenk. Quan trọng hơn, nghiên cứu của họ đã xác định được toàn bộ quá trình chịu ảnh hưởng của sự liên kết hoặc phân tách của các phân tử dung môi với các nguyên tử magiê. Hoạt động này của dung môi quyết định sự trao đổi của các chất tham gia vào quá trình đó với nguyên tử magiê để đạt đến sự cân bằng Schlenk và hình thành các hợp chất trong dung dịch này.

Điệu vũ của tác nhân Grignard

Tác nhân Grignard được biết đến không phải là một hợp chất hoàn toàn xác định mà nó giống như một “vũ công” ưa thay đổi, có thể thấy điều đó khi nhìn vào phản ứng. Điều này cho chúng ta thấy nhiều thách thức khác tại các mức độ phức tạp khác nhau của vấn đề này. Cặp vũ công trong vở ballet Schlenk có thể luân chuyển các bạn nhảy một cách nhanh nhất? Điều đó có nghĩa là, các hợp chất gì trong dung dịch đang phản ứng thực sự và phản ứng sẽ như thế nào?

“Một trong những ưu điểm của  nghiên cứu tính toán trên máy tính là anh có thể không bị giới hạn bằng thực tại vật lý, anh có thể kiểm tra các giả thiết phức tạp một cách hệ thống, và xác định được cái nào là tốt nhất bằng kinh nghiệm hoặc thực nghiệm”, Cascella nói.

Nhờ có mối hợp tác với giáo sư Jürgen Gauss (trường đại học Johannes Gutenberg, Mainz, Đức) mà các mô phỏng trên máy tính được bổ sung cả dữ liệu hóa lượng tử, họ có thể thiết lập một chuỗi các điểm quan trọng. Đầu tiên, hầu hết các cặp vũ công sẽ kết thúc việc hình thành các liên kết carbon-carbon bền, nghĩa là tất cả các phân tử được tạo ra từ cân bằng Schlenk thúc đẩy sự hình thành các liên kết carbon-carbon, mặc dù với các tốc độ khác nhau. Thứ hai, các cặp vũ công khác nhau sẽ có những bước nhảy khác nhau trong điệu nhảy này; nghĩa là các phân tử chất nền khác nhau sẽ phản ứng theo những cơ chế khác nhau biểu thị bằng sự phân tách dị li hay đồng li của liên kết magnesium-carbon (hai electron của liên kết này đều thuộc về carbon, hoặc được chia đều cho magiê và carbon).

“Những gì chúng ta luôn biết về phản ứng Grignard là trong thực tế, một nhóm các phản ứng xảy ra một cách song song trong cùng một mẫu”, Cascella nói.

Nghiên cứu của họ cho thấy không giống như những phản ứng thông thường khác, trong trường hợp này chất dung môi “dẫn dắt” toàn bộ tiến trình hóa học. Đây là một trong những nguyên nhân giải thích tại sao sau nhiều năm trôi qua thì phản ứng Grignard vẫn còn ẩn chứa bí ẩn: “Rất khó để nghiên cứu các hệ thống bị  dung môi chi phối”, Eisenstein nêu. Cấu trúc của chúng luôn luôn thay đổi, và các phương pháp thực nghiệm thường được sử dụng lại không đủ tốt để quan sát những gì thực sự diễn ra. Giống như cố gắng dùng một máy ảnh với tốc độ cửa chập quá chậm để chụp một bầy chim. Tất cả những gì anh có thể thấy trong bức ảnh đó là một đám lông vũ nhòe nhoẹt và có hình dạng giống những con chim nhưng anh không thể xác định được có bao nhiêu con trong đó, cách chúng bay như thế nào hoặc thậm chí gồm những loài nào. Chúng ta không thể xác định bất kỳ điều gì từ đó cả. Đó là nơi các phương pháp tính toán có một cơ hội xen vào”. 

Một cái lồng lạnh bất ngờ nóng lên

Giáo sư Odile Eisenstein trình bày báo cáo tại một hội thảo

Việc nhận diện cơ chế của phản ứng không phải là điểm kết của câu chuyện này; thậm chí, đó mới chỉ là một bắt đầu.

“Chúng tôi chỉ mới xới qua được bề mặt”, Eisenstein nói. “Từ lâu người ta đã biết rằng các phản ứng cơ kim có thể được tăng cường với rất nhiều chất phụ gia như muối, dẫn xuất của các hợp chất kim loại khác… Các chất phụ gia có thể khiến cho một phản ứng diễn ra nhanh hơn và sạch hơn. Dẫu vậy, không ai thực sự biết cách chúng hoạt động như thế nào. Hiện tại thì chúng ta mới có khả năng hiểu được phản ứng Grignard, chúng ta có thể xây dựng được từ đó. Một khi biết cách làm một cái bánh ngọt, chúng ta có thể làm cho nó ngon hơn và đẹp hơn. Nói theo cách khác, chúng ta có thể hiểu được vai trò của các chất phụ gia và đầy hi vọng để đề xuất những phụ gia mới”.

“Với tương lai, điều đó có nghĩa là có thể có nhiều cách để dự đoán những khả năng hoàn thiện phản ứng này, với tất cả các gợi ý điều này sẽ có tại những nơi cần thiết cho quá trình tổng hợp các phân tử, như trong hóa học y tế và công nghiệp. Phản ứng này mà mẫu thử cho rất nhiều phản ứng khác với kim loại”, Cascella nói. “Và ngay cả khi không chờ đợi thì chúng ta đã tìm thấy các chất hoạt động hóa học mạnh nhất có hình dạng và cấu trúc tương tự với các vị trí hoạt động của một nhóm enzyme đóng vai trò quan trọng của sự tồn tại của chúng ta: các endonuclease”.

Các endonuclease là các enzyme xử lý DNA trong các tế bào, và chúng xúc tác cho sự phá vỡ/hình thành liên kết bằng cách sử dụng magiê như một đồng nhân tố, giống như trong điệu vũ Grignard. Điều này mở ra những khả năng thú vị cho hiểu biết về sự biến hóa của các enzyme này. Nó giống như thể ban đầu họ sử dụng các cách làm ít phức tạp, ít hiệu quả cho phản ứng này rồi sau đó từng nấc một tiến hóa bằng việc lựa chọn cách làm hiệu quả nhất. Mặt khác, việc thiết kế các phối tử quanh các nguyên tử magiê bắt chước cấu trúc của các enzyme có thể là một lộ trình xuất sắc cho việc tự cải thiện phản ứng Grignard.

Mỗi ngày một hoàn thiện, phản ứng Grignard được xác nhận ngày nay là một nguồn truyền cảm hứng lớn cho các nhà hóa học.

Cả hai công trình về cân bằng Schlenk và phản ứng Grignard đều được xuất bản dưới dạng truy cập mở.

Anh Vũ dịch

Nguồn: https://phys.org/news/2020-02-year-cold-case-grignard-reaction.html