Hiểu biết về ứng phó của khối u với môi trường dẫn đến liệu pháp điều trị tốt hơn
Ung thư thanh dịch mức độ nặng (high-grade serous carcinoma) là một hình thức nguy hiểm của ung thư buồng trứng và là nguyên nhân dẫn đến các ca có mức độ tiến triển nhanh. Những kết quả điều trị ít ỏi với căn bệnh này khiến người ta cần phải tìm ra những liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.
Một nhóm nghiên cứu do tiến sĩ Kunle Odunsi, giám đốc Trung tâm ung thư trường đại học Y khoa Chicago đã khám ra các cơ chế mới có thể dẫn đến việc hiểu ung thư buồng trứng có thể trốn thoát khỏi sự tấn công của hệ miễn dịch như thế nào và các biện pháp kết hợp có thể khai thác cơ chế này để cải thiện thêm việc điều trị ung thư buồng trứng. Kết quả được miêu tả trong bài báo “etabolic adaptation of ovarian tumors in patients treated with an IDO1 inhibitor constrains antitumor immune responses” xuất bản trên tạp chí Science Translational Medicine 1.
Trong nhiều năm qua, các nhà nghiên cứu của trường đại học Chicago, Trung tâm Ung thư Roswell Park và nhiều cơ sở nghiên cứu khác đã cùng nhau tìm hiểu cách giải quyết một trong những câu hỏi lớn có thể dẫn đến đột phá trong điều trị ung thư buồng trứng – tại ao liệu pháp miễn dịch cho ung thư buồng trứng lại thất bại? Cụ thể hơn, họ đã khám phá ra cơ chế ẩn đằng sau việc các khối u có thể trốn thoát được sự tấn công của hệ miễn dịch.
Các nhà nghiên cứu đã tập trung vào đích là một enzyme mang tên indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) có khả năng làm suy giảm amino acid tryptophan, để tạo ra những sản phẩm có thể vượt qua đội quân là các tế bào miễn dịch (các tế bào T) bên trong môi trường khối u. Bởi vì các khối u đều nhận biết được các tế bào T vô cùng phụ thuộc vào tryptophan để sống sót nên chúng khiến cho một lượng lớn IDO1 “tước đoạt” tryptophan khỏi tế bào T. Những nghiên cứu trước đây cho thấy đích đến của IDO1 với một loại thuốc có thể ngăn chặn hành động này, đó là epacadostat (EPA), có thể chuyển ngược tryptophan cho các tế bào T mà khối u đã cắt. Tuy nhiên thật nghịch lý là việc phong tỏa IDO1 kết hợp với liệu pháp miễn dịch chỉ đem lại kết quả hạn chế trong các thực nghiệm lâm sàng mà các nhà nghiên cứu cho rằng tồn tại một lỗ hổng trong kiến thức về bản chất sinh học của IDO1 và hệ quả của việc ngăn chặn nó.
Để hiểu tốt hơn về cách ung thư buồng trứng trốn khỏi sự tấn công của hệ miễn dịch, nhóm nghiên cứu muốn kiểm tra xem chính xác cái gì diễn ra trong vi môi trường khối u (TME) – các tế bào khỏe mạnh, phân tử và mạch máu xung quanh hỗ trợ khối u tăng trưởng – khi IDO1 bị phong tỏa. Nghiên cứu của họ bắt đầu trong lâm sàng, nơi họ có thể thu thập các mẫu bệnh phẩm từ các bệnh nhân được chẩn đoán là tiến triển bệnh ung thư buồng trứng nhưng không phẫu thuật hoặc hóa trị. Họ đã thu thập các mẫu bệnh phẩm một lần nữa sau khi các bệnh nhân đón nhận quyết định một đợt điều trị EPA với hai tuần và sau đó phẫu thuật để loại bỏ khối u.
Trong phòng thí nghiệm, họ thực hiện các thí nghiệm để tìm hiểu các hiệu ứng của EPA trên vi môi trường khối u. Kết quả phân tích cho thấy, EPA đã hiệu quả trong việc phong tỏa con đường IDO1 làm suy giảm lượng tryptophan nhưng lại kích hoạt một chuỗi sự kiện khác. Vi môi trường khối u đã đáp ứng những điều kiện mới bằng việc chỉnh hướng phá vỡ tryptophan hướng đến con đường serotonin và tăng cường việc tạo ra nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Sự gia tăng NAD+ là yếu tố chính trong việc giảm thiểu hoạt động chống lại khối u của các tế bào T. Phát hiện này cho thấy NAD+, một thành phần chính của con đường chuyển hóa, ảnh hưởng đến phản hồi miễn dịch và mở ra cánh cửa mới cho hiểu biết các phản hồi miễn dịch chống lại khối u.
Câu hỏi tiếp theo là cách nào để sử dụng thông tin này để cải thiện liệu pháp điều trị cho bệnh nhân bị ung thư buồng trứng. Các nhà nghiên cứu đã “trúng lớn”. Bởi vì các chất chuyển hóa NAD+ có thể liên kết với thụ thể purinergic truyền đạt thông tin với hệ miễn dịch, họ tìm thấy tác động của việc phong tỏa các thụ thể đó trên sự sinh sôi và chức năng của tế bào T trong một mô hình chuột ung thư buồng trứng.
Các kết quả này rất thu hút. Sự kết hợp của ức chế IDO với EPA và một loại thuốc đối kháng được thiết kế để ngăn cản các thụ thể purinergic “giải thoát” sự sinh sôi của tế bào T và dẫn đến cải thiện sự sống sót trong một mô hình tiền lâm sàng trên chuột ung thư buồng trứng.
“Những phát hiện này nhấn mạnh vào tiềm năng làm giảm bớt sự ức chế IDO1 và cho thấy liệu pháp ức chế IDO1 sẽ đòi hỏi sự kết hợp với việc phong tỏa tín hiệu NAD+”, Odunsi, tác giả thứ nhất của nghiên cứu, nói.
Nghiên cứu này là ví dụ điển hình của nghiên cứu tiến triển theo thời gian, với việc thực hiện nhiều quan sát từ thực nghiệm lâm sàng và nghiên cứu trong phòng thí nghiệm có thể phát hiện ra các mục tiêu điều trị. Nghiên cứu cũng mô tả sự tiến triển trong cách tiếp cận giải quyết vấn đề của một nhóm nghiên cứu có sự tham gia của chuyên gia ở nhiều lĩnh vực khác nhau có thể dẫn đến những phát hiện đột phá diễn ra nhanh hơn nếu chỉ sử dụng một chuyên môn hẹp.
“Công trình này cho thấy một nỗ lực hợp tác trên một phạm vi chuyên môn rộng sử dụng các công nghệ hiện đại, từ phân tích thống kê lâm sàng, chuyển hóa, biểu hiện gene, các đặc điểm tiến triển của tế bào và hiển thị nó, bà một mô hình tiền lâm sàng của ung thư buồng trứng”, anh nói. “Toàn bộ nghiên cứu này tập hợp một lượng rất lớn nỗ lực, kiến thức và chuyên môn với 36 nhà nghiên cứu để tập trung vào tìm hiểu vấn đề là cách chúng tôi có thể cải thiện liệu pháp miễn dịch với ung thư buồng trứng”.
Tô Vân tổng hợp
Nguồn: https://medicalxpress.com/news/2022-03-insights-tumors-metabolically-environment-cancer.html
https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220316145827.htm
————–
1.https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abg8402
