Khám phá sửa chữa DNA hứa hẹn những cách tiếp cận điều trị ung thư mới

DNA có thể bị phá hủy bởi độc chất, phóng xạ, hoặc thậm chí sự phân chia tế bào thông thường, tuy nhiên các tế bào người phải liên tục sửa chữa các đứt gãy DNA để tồn tại. Trong các tế bào không thể sửa chữa DNA một cách hiệu quả, những thay đổi (các đột biến) có thể xuất hiện dẫn đến ung thư.

Phần lớn các tế bào phụ thuộc vào một hệ gọi là tái tổ hợp tương đồng hoặc HR, vốn sử dụng các protein được gọi là BRCA1 và BRCA2 để chính xác hóa sự sửa chữa DNA. Tuy nhiên, những sinh ra mang gene BRCA thường dễ phát triển bệnh ung thư vú và ung thư buồng trứng, còn các đột biến BRCA và những vấn đề liên quan với tái tổ hợp tương đồng gần đây được phát hiện xuất hiện ở người phát triển ung thư tuyến tụy và tuyến tiền liệt.

Vì vậy, việc nhận diện những bệnh nhân mắc ung thư do thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng đã trở thành ưu tiên trong lĩnh vực này, một phần bởi vì nhiều tế bào ung thư đã ảnh hưởng đến các liệu pháp điều trị đích phá vỡ DNA của chúng. Để xác định các bệnh nhân bị thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng, các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm tiêu chuẩn tìm kiếm “các vết sẹo” trong DNA của các tế bào ung thư, điều xảy ra khi các quá trình sửa chữa được dùng để thay thế tái tổ hợp tương đồng để tạo ra các mẫu đột biến cụ thể.

Dù các chẩn đoán sẹo chính xác cho phép thiết kế điều trị tốt hơn, các nhà nghiên cứu vẫn bối rối trước sự khó nắm bắt của các vết sẹo được tìm thấy trong ung thư do thiếu tái tổ hợp tương đồng. Những vết sẹo được tạo ra này đều rất nhỏ trong mã DNA (trình tự) nên không hiển thị trên kính hiển vi. Tuy nhiên, các tế bào thiếu tái tổ hợp tương đồng lại có những tái sắp xếp cấu trúc khác thường trong những cấu trúc DNA lớn hơn mà người ra gọi là các nhiễm sắc thể mà kính hiển vi có thể phát hiện ra.

Để giải quyết nghịch lý này, tiến sĩ Marcin Imieliński, tại Trung tâm ung thư Perlmutter NYU Langone Health, và tiến sĩ Simon Powell, tại Trung tâm Ung thư Sloan Kettering (MSKCC), áp dụng các kỹ thuật “đồ thị hệ gene” do phòng thí nghiệm của Imieliński phát triển để dò những thay đổi cấu trúc DNA lớn có thể tái sắp xếp, sao chép, xóa đoạn lớn của các nhiễm sắc thể.

Xuất bản trên tạp chí Nature, nghiên cứu của họ cũng phân tích các phân tử DNA kỹ lưỡng hơn cả trăm lần những đo đạc thông thường trên các phân tích ung thư ¹.

Áp dụng những phương pháp đó, nhóm nghiên cứu nhận diện được “các cặp qua lại”, một dạng sẹo mới được phát hiện trên tế bào thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng. Bằng việc phân tích hàng ngàn hệ gene ung thư, nhóm nghiên cứu đã chứng tỏ khi thiếu HR, các sẹo thành “cặp qua lại” này tạo ra những thay đổi nhiễm sắc thể cụ thể mà kính hiển vi nhìn thấy và giúp giải thích tốt hơn về bản chất sinh học của các tế bào thiếu tái tổ hợp tương đồng.

“Các phân tử dài cho chúng tôi biết rằng những vết sẹo đó đến từ các cơ chế sửa chữa dự phòng có thể khiến cho các tế bào ung thư thiếu tái tổ hợp tương đồng tồn tại”, Imieliński nói. “Việc ngăn các cơ chế này vận hành có thể dẫn đến những cách điều trị ung thư mới”.

Các tác giả nghiên cứu này lưu ý, các kỹ thuật mới của họ đòi hỏi việc sử dụng một công nghệ mang tên trình tự toàn hệ gene (WGS) và chi phí của nó đang có xu hưởng giảm dần. Vì vậy, họ hi vọng có thể sớm áp dụng vào thực tiễn cách tiếp cận của họ, qua đó tìm được nhiều bệnh nhân có để các tế bào thiếu tái tổ hợp tương đồng và sớm điều trị cho họ với các liệu pháp đích.

Thanh Đức tổng hợp

Nguồn: https://medicalxpress.com/news/2023-08-dna-discoveries-approaches-cancer-treatment.html

https://nyulangone.org/news/dna-repair-discoveries-hold-promise-new-approaches-cancer-treatment

———————————

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06461-2