Kỹ thuật tổng hợp mới cắt giảm thời gian và chi phí phát triển thuốc
Một nhóm các nhà hóa học ở Viện nghiên cứu Scripps và ĐH Rice đã phát hiện một phương pháp mới để làm đơn giản hóa sự tổng hợp các piperidines, một lớp cấu trúc quan trọng trong nhiều loại dược phẩm.
Nghiên cứu này, xuất bản trên Science, kết hợp quá trình ô xy hóa của carbon-hydrogen xúc tác sinh học và liên kết chéo, đã đưa ra một cách tiếp cận hợp lý và cắt giảm được chi phí để tạo ra những phân tử ba chiều phức tạp. Cách làm đổi mới này có thể giúp gia tốc quá trình phát triển thuốc và tăng cường hiệu quả của ngành hóa dược.
Các nhà hóa dược hiện đại ngày một phải đối mặt với nhiều thách thức ngày một gia tăng khi họ hướng đích các phân tử phức tạp để giải quyết các đích sinh học khó nhằn. Các phương pháp truyền thống cho tổng hợp các phân tử hai chiều, phẳng như pyridines, đang được thực hiện tốt nhưng các chiến lược cho các bản sao 3D của chúng như piperidines, vẫn khó đạt được.
Để bắc cầu qua khoảng trống này, nhóm nghiên cứu đã giới thiệu quá trình hai giai đoạn để biến đổi piperidines, vốn rất quan trọng với nhiều loại thuốc. Bước đầu tiên là sử dụng quá trình ô xy hóa carbon-hydrogen xúc tác sinh học, một phương pháp mà các enzyme được đưa vào một cách chọn lọc một nhóm hydroxyl tới một số địa điểm cụ thể trên các phân tử piperidine. Quá trình này tương tự như một kỹ thuật hóa học phổ biến khác mà người ta gọi là phản ứng thế ái điện tử (electrophilic aromatic substitution) thường xảy ra với các phân tử phẳng như pyridines nhưng ở đây được thử nghiệm trên một cấu trúc 3D.
Bước thứ hai, các piperidines có chức năng mới trải qua quá trình liên kết chéo với xúc tác điện hóa nickel. Cách tiếp cận này hình thành các liên kết carbon-carbon mới một cách hiệu quả bằng việc kết nối các mảnh phân tử khác nhau mà không cần thêm bất cứ bước nào, giống như cho thêm các nhóm bảo vệ che chắn các phần của phân tử này trong suốt quá trình tổng hợp hoặc sử dụng các xúc tác kim loại chính xác, đắt đỏ như palladium. Quá trình hai bước này đơn giản một cách ngạc nhiên cách các piperidines phức tạp được xây dựng.
“Chúng tôi về cơ bản đã tạo ra một cách tiếp cận mô đun hóa để đơn giản quá trình tổng hợp piperidine, tương tự với việc liên kết chéo palladium đã làm cách mạng hóa ngành hóa pyridine hàng thập kỷ trước đây”, Hans Renata, đồng tác giả nghiên cứu và là phó giáo sư hóa học tại ĐH Rice. “Nó cho thấy đây là một công cụ quyền lực để mở khóa những không gian phân tử mới cho khám phá thuốc”.
Nghiên cứu này đã thể hiện sự tổng hợp được sắp xếp một cách hợp lý của vô số piperidines có giá trị cao được sử dụng trong các hợp chất thiên nhiên và dược phẩm, bao gồm các tác nhân đối kháng thụ thể neurokinin, các tác phân chống ung thư và kháng sinh. Quá trình này làm giảm đi quá trình nhiều bước từ 7 đến 17 bước xuống còn 2 đến 5 bước, cải thiện một cách đáng kể chi phí và hiệu quả.
Thành công này có tác động đáng kể đến cả cả ngành hóa học và dược. Bằng việc đề xuất một chiến lược tổng thể để tiếp cận nhanh chóng các phân tử 3D phức tạp, phương pháp này làm giảm đi sự phụ thuộc vào các kim loại chính xác đắt đỏ như palladium và đơn giản hóa những thách thức tồn tại các con đường tổng hợp dược chất. Với phát triển dược, điều này có nghĩa là tăng tốc khả năng tiếp cận các loại thuốc quý có thể cứu được mạng người, giảm đi chi phí sản xuất và một cách tiếp cận bền vững để tổng hợp các loại thuốc sẵn sàng cho thử nghiệm lâm sàng.
“Công trình này cho thấy quyền lực của việc kết hợp chuyển đổi enzym cho quá trình ô xy hóa carbon-hydrogen có chọn lọc và liên kết chéo hiện đại cho mở ra các không gian phân tử mới cho khám phá thuốc”, Renata nói.
“Bằng việc kết hợp sự ô xy hóa xúc tác sinh học và kết hợp chéo phù hợp, chúng tôi đã có thể tiếp cận với những phân tử mà trước đây được coi là không thể tiếp cận hoặc rất đắt đỏ”, Yu Kawamata, đồng tác giả và nhà nghiên cứu Khoa Hóa học tại Viện Scripps.
Phương pháp này mở ra những khả năng có thể cho thiết kế thuốc và tổng hợp thuốc khi ngành công nghiệp chuyển sang các kiến trúc phân tử 3D để tăng cường những đặc điểm riêng biệt và hiệu quả của thuốc. Các bệnh nhân và hệ thống chăm sóc sức khỏe có thể được hưởng nhiều lợi ích từ quá trình phát triển thuốc nhanh hơn, hiệu quả hơn, có tiềm năng giảm thiểu chi phí và tăng khả năng tiếp cận các liệu pháp điều trị mới.
Thanh Hương dịch từ Rice University
