Nobel Y Sinh 2025: Cơ chế “phanh” của hệ miễn dịch
Đối với mỗi người khỏe mạnh, nguyên tắc hoạt động của hệ miễn dịch tưởng như là điều hiển nhiên: nó phải vừa đủ “mạnh” để giúp con người chống chọi với hàng ngàn tác nhân gây bệnh ngoài môi trường, nhưng cũng vừa đủ “kiềm chế” để không tự tấn công chính các tế bào khỏe mạnh của cơ thể. Nhưng trạng thái bình thường đó thực ra là một biên giới mong manh mà cả hệ thống phải “căng mình” giữ thăng bằng.
Ta chỉ nhận ra điều tinh vi đó khi hệ thống “gặp trục trặc”: Đó có thể là khi cơ thể nhiễm một tác nhân nào đó (như mắc cúm H5N1 hay COVID-19) khiến hệ miễn dịch “giảm phanh” không đúng lúc gây ra phản ứng “quá khích” – chẳng hạn giải phóng ồ ạt các phân tử kích hoạt phản ứng viêm, tạo ra cơn bão cytokines dẫn đến suy đa tạng, thậm chí tử vong; Hay ngược lại, các tế bào ung thư lại có cơ chế “hãm phanh” hệ miễn dịch, không tạo nên đáp ứng hoặc đáp ứng một cách yếu ớt trong quá trình tiêu diệt tế bào ung thư; Rõ ràng nhất là các bệnh tự miễn, khi hệ miễn dịch phản ứng lại các cơ quan và cấu trúc của chính bản thân mình. Ví dụ như bệnh tiểu đường Type 1 xảy ra khi miễn dịch chống lại tế bào Beta có chức năng sản xuất isulin điều hòa đường huyết. Thiếu hụt tế bào Beta dẫn đến thiếu isulin và đường huyết tăng. Phải chăng có cơ chế gì đã làm cho hệ miễn dịch nhầm lẫn chính mình với yếu tố gây bệnh từ bên ngoài như khi nhiễm vi trùng hay siêu vi trùng? Những hiện tượng trên đã khiến các nhà khoa học từ lâu luôn nghi ngờ hệ miễn dịch có “bộ phanh” nội tại, nhưng chưa từng chứng minh được.
Các công trình nghiên cứu được giải Nobel Y sinh năm nay đã mở đường cho hàng loạt liệu pháp điều trị các bệnh tự miễn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và mang hy vọng cho những người mắc bệnh tự miễn như tiểu đường type 1, lupus ban đỏ, viêm tuyến giáp, viêm khớp dạng thấp, viêm đa khớp…Về nguyên tắc, các phương pháp này chủ yếu dựa vào việc khôi phục tế bào Treg bằng các yếu tố miễn dịch như Cytokine – IL-2.
Ba nhà khoa học Mary Brunkow (Mỹ), Fred Ramsdell (Mỹ) và Shimon Sakaguchi (Nhật bản) đã được trao giải Nobel Sinh lý học, Y học năm nay vì phát hiện ra một nhóm tế bào điều hòa (regulatory) miễn dịch giúp kiểm soát không cho hệ miễn dịch tấn công chính bản thân mình (autoimmunity – tự miễn). Nhóm Shimon Sakaguchi lần đầu tiên xác định được nhóm tế bào T hoàn toàn mới – gọi là tế bào T điều hòa (regulatory T cells hoặc Treg) – có vai trò như “phanh hãm” hệ miễn dịch, giúp ngăn ngừa phản ứng quá mức1. Mặc dù tế bào T – sản sinh từ tuyến ức, đã được phát hiện từ lâu, nhằm giúp cơ thể chống chọi với những tác nhân bên ngoài như virus, vi khuẩn, chất gây dị ứng,..nhưng tế bào T điều hòa – chỉ chiếm 1-2% tổng số tế bào T với chức năng gần như trái ngược với các tế bào T khác, khó phát hiện như tìm kim đáy biển. Kết quả nghiên cứu rất ấn tượng. Khi bị loại bỏ tế bào Treg, các con chuột phát bệnh tự miễn ở tuyến giáp, tụy và nhiều cơ quan khác; trong khi việc truyền dung dịch chứa tế bào T điều hòa giúp ngăn được sự tiến triển bệnh.
Tuy nhiên câu hỏi tiếp theo là, tại sao một số người lại bị thiếu tế bào “phanh” để rồi mắc bệnh tự miễn. Đến năm 2001, Brunkow và Ramsdell phát hiện độc lập một đột biến trong gene Foxp3 gây bệnh tự miễn tử vong ở chuột2. Họ cũng chứng minh rằng các đột biến tương tự trong gien tương đồng ở người gây nên một hội chứng tự miễn di truyền hiếm gặp3. Năm 2003, các nghiên cứu tiếp theo của Sakaguchi và cộng sự cho thấy gene Foxp3 được biểu hiện đặc hiệu và cần thiết cho sự phát triển của tế bào “phanh” (T điều hòa)4. Thực tế cho thấy, biến dị Foxp3 xảy ra do cả bẩm sinh và mắc phải. Do mắc phải bởi nhiều yếu tố như mắc một số bệnh viêm kinh niên như viêm khớp, viêm ruột, béo phì, cao tuổi, ung thư. Điều này sẽ ngăn cản việc hình thành tế bào Treg.
Các công trình nghiên cứu được giải Nobel Y sinh năm nay đã mở đường cho hàng loạt liệu pháp điều trị các bệnh tự miễn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và mang hy vọng cho những người mắc bệnh tự miễn như tiểu đường type 1, lupus ban đỏ, viêm tuyến giáp, viêm khớp dạng thấp, viêm đa khớp…Về nguyên tắc, các phương pháp này chủ yếu dựa vào việc khôi phục tế bào Treg bằng các yếu tố miễn dịch như Cytokine – IL-2. Tế bào Treg rất nhạy với IL-2 và nếu bệnh nhân không bị biến dị hoàn toàn Foxp3 mà vẫn còn chút xíu tế bào Treg thì có thể điều trị với IL-2 liều thấp. Nhưng ở bệnh nhân bị biến dị hoàn toàn thì phải truyền tế bào Treg hoặc ghép tủy (tách tế bào Treg, nhân lên trong phòng thí nghiệm rồi đưa trở lại cơ thể).
Không chỉ dừng lại ở đó, việc phát hiện ra tế bào T điều hòa (Treg) đã làm thay đổi cách hiểu của chúng ta về hệ miễn dịch, cho thấy tầm quan trọng của sự cân bằng giữa “tấn công” và “kiềm chế” trong đáp ứng miễn dịch. Sự cân bằng này không chỉ giúp ngăn ngừa tự miễn dịch, mà còn điều hòa phản ứng với nhiễm trùng, ung thư và thúc đẩy quá trình phục hồi mô.
Những hiểu biết về Treg còn mở ra hướng liệu pháp miễn dịch tinh chỉnh, tùy theo bối cảnh bệnh lý – không chỉ tăng cường hoạt động của Treg trong các bệnh tự miễn hoặc viêm quá mức, mà còn ức chế chọn lọc Treg trong ung thư hay nhiễm trùng mạn tính. Trong các bệnh nhiễm virus cấp tính như cúm đại dịch hoặc COVID-19, Treg có vai trò quan trọng giai đoạn đầu nhằm hạn chế phản ứng viêm quá mức, ngăn tổn thương các cơ quan thiết yếu. Tuy nhiên, ở giai đoạn hồi phục, việc giảm bớt Treg giúp tăng cường miễn dịch bảo vệ để loại bỏ hoàn toàn mầm bệnh. Trong ung thư, nhiều khối u có khả năng thu hút Treg đến vi môi trường khối u nhằm ức chế hoạt động của tế bào T gây độc, giúp ung thư trốn tránh hệ miễn dịch. Vì vậy, các liệu pháp ức chế Treg tại chỗ đang được phát triển để tăng cường miễn dịch kháng u mà vẫn hạn chế tác dụng phụ toàn thân. Đặc biệt, trong sửa chữa mô, các Treg cư trú tại tim có thể hỗ trợ tái tạo sau nhồi máu cơ tim, còn Treg tại phổi giúp phục hồi biểu mô và cấu trúc mô phổi sau tổn thương do virus hay dị ứng.
Những câu hỏi còn bỏ ngỏ
Sau khi tôi tốt nghiệp tiến sĩ và vừa bước chân vào nghiên cứu trong ngành miễn dịch tại Mỹ, cũng là thời điểm ra đời khám phá của nhà khoa học Shimon Sakaguchi và các cộng sự vào năm 19951. Tôi nhớ mình thấy nghiên cứu khá thú vị nhưng không thể nào theo đuổi nó. Dù những phát hiện này khá quan trọng, nhưng các tổ chức hỗ trợ nghiên cứu lúc đó ít quan tâm nên rất khó có được kinh phí để nghiên cứu sâu hơn về vấn đề này. Đây cũng là lí do tôi khâm phục tính kiên trì của người Nhật nói chung và ông Sakaguchi nói riêng.
Ba mươi năm theo đuổi lĩnh vực miễn dịch học, cũng là lúc tôi chứng kiến quá trình miệt mài từ phát minh trong phòng thí nghiệm này bước dần vào đời sống. Nguyên lí về “bộ phanh” của hệ miễn dịch tưởng chừng đã rõ ràng, nhưng vẫn còn nhiều cơ chế phức tạp khác ẩn giấu đằng sau. Đúng là đột biến gene Foxp3 làm tế bào Treg không hình thành được, tức là coi như lúc đó hệ miễn dịch “đứt phanh”, các phản ứng miễn dịch tấn công khắp nơi. Cấu trúc tế bào của bộ phận nào của cá thể nào nhạy cảm hơn thì bộ phận đó ở cá thể đó bị ảnh hưởng và bị bệnh đặc hiệu. Nhưng thế nào mới là “nhạy cảm”? Tại sao người này bị tấn công tế bào Beta gây bệnh tiểu đường Type 1 nhưng người khác lại bị tấn công ở tế bào da, xương, cơ…gây bệnh lupus ban đỏ? Điều này chưa có câu trả lời rõ ràng và phụ thuộc vào nhiều yếu tố chưa được xác minh hết. Tóm lại, đột biến gene Foxp3 như là điều kiện “cần” gây nên tự miễn, nhưng chưa “đủ” để gây ra tự miễn ở bộ phận nào, cấu trúc nào. Điều kiện “đủ” còn đang được tiếp tục khám phá.
Các liệu pháp dựa trên công trình được giải năm nay dù rất hứa hẹn nhưng vẫn còn nhiều gian nan ở phía trước. “Điều khiển” hệ miễn dịch dựa trên việc tinh chỉnh tế bào Treg giống như chơi với một con dao hai lưỡi. Chức năng của tế bào Treg rất nhạy nên khó điều chỉnh ở mức có lợi, ức chế miễn dịch làm sao vừa đủ để không gây sinh ra các bệnh khác (nếu không cẩn thận, ức chế miễn dịch “quá tay” sẽ dễ dẫn đến nhiễm trung, ung thư…). Giống như sửa được phanh nhưng nhấn mạnh hay nhẹ và vào lúc nào còn là thách thức.□
*Tác giả sống ở California, là GS danh dự tại Đại học Arizona State, Giám đốc Khoa học của Công ty IGY Immune Technologies & Life Sciences,
1. Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M. & Toda, M. J. Immunol 155, 1151-1164 (1995).
2.Brunkow, M. E. et al. Nature Genet. 27, 68–73 (2001).
3.Wildin, R. S. et al. Nature Genet. 27, 18–20 (2001).
4.Hori, S., Nomura, T. & Sakaguchi, S. Science 299, 1057–1061 (2003).
