Tác động của gene di truyền với hiệu quả điều trị COVID-19

Một phác đồ điều trị có thể chữa lành một bệnh nhân mắc COVID-19 nhưng lại có thể không hiệu quả với bệnh nhân khác, thậm chí là chuyển biến nặng và tử vong. Đây là vấn đề không mới trong y khoa nhưng ở đại dịch này, tình trạng đó trở nên đặc biệt đáng lưu tâm và gây áp lực không nhỏ lên hệ thống y tế ở nhiều nước. Bên cạnh những nguyên nhân đã được biết đến như tuổi tác cao và bệnh lý nền, yếu tố di truyền cũng đóng vai trò quan trọng trong hiệu quả điều trị. Do đó, xét nghiệm dược lý di truyền được xem là một trong những giải pháp tiềm năng rút ngắn thời gian điều trị và tăng khả năng sống sót cho bệnh nhân.

Các loại thuốc được sử dụng để điều trị COVID-19 

Đa số các loại thuốc hiện đang được dùng trong điều trị COVID-19 vốn là thuốc được phát triển để điều trị các bệnh khác (drug repurposing). Có hai quá trình chính trong cơ chế sinh bệnh này: (1) sự xâm nhiễm và nhân lên của virus SARS-CoV-2 và (2) các phản ứng miễn dịch và phản ứng viêm của cơ thể đối với virus dẫn đến tổn thương mô. Dựa vào đó, các loại thuốc kháng virus và kháng viêm đã được phê duyệt được sử dụng để sàng lọc in silico và thử nghiệm lâm sàng tính hiệu quả trong điều trị bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2.

Phát triển thuốc đặc trị COVID-19 có lẽ là phương án hành động duy nhất và cũng là giải pháp tiết kiệm thời gian và chi phí nhất. Cuộc đua chưa chạm đích này có không ít thử thách bởi vẫn còn tranh cãi xung quanh bằng chứng về hiệu quả điều trị và liều dùng khuyến nghị liên quan đến một số trường hợp thiếu đáp ứng thuốc hoặc xuất hiện phản ứng có hại của thuốc. Ví dụ, một số bệnh nhân COVID-19 được điều trị bằng lopinavir/ritonavir bị tiêu chảy, trong khi những người khác lại bị buồn nôn và nôn mửa. Sự khác biệt trong phản ứng với thuốc giữa người này với người kia như vậy được lý giải dựa trên thông tin dược lý di truyền (Pharmacogenetics, PGx) của bệnh nhân. Cụ thể, những biến thể trong gene mã hóa enzyme chuyển hóa thuốc, chất vận chuyển, hoặc thụ thể (receptor) của bệnh nhân có thể tiết lộ khả năng đáp ứng thuốc và dự đoán các tác dụng phụ nghiêm trọng. Đối với COVID-19, nhiều nghiên cứu cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của gene di truyền trong hiệu quả điều trị.

Gene di truyền có thể tăng phản ứng có hại của thuốc điều trị COVID-19

Remdesivir là một loại thuốc giống (analog) nucleoside monophosphoramidate vốn được phát triển để điều trị bệnh do virus Ebola. Nó liên kết với RNA polymerase phụ thuộc RNA (RNA-dependent RNA polymerase, RdRp) của virus, ức chế sự nhân lên của virus nhờ chấm dứt phiên mã RNA. Các nghiên cứu trên mô hình động vật đã chứng minh hiệu quả của thuốc này trong việc điều trị bệnh do SARS-CoV-2. Tuy vậy, tháng 4/2020, một thử nghiệm lâm sàng ở Trung Quốc công bố thuốc remdesivir không có tác dụng hiệu quả ở bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2¹. Không lâu sau đó, như chúng ta đã biết, remdesivir đã trở thành thuốc kháng virus đầu tiên và duy nhất tính đến thời điểm hiện tại được FDA Mỹ phê duyệt để điều trị COVID-19² và hiện được sử dụng rộng rãi trong cuộc chiến chống đại dịch ở nhiều nước trên thế giới. 

Để lý giải kết quả trái ngược này, một nghiên cứu đã thu thập 9977 bộ gene từ người Đông Á (đại diện cho Trung Quốc) và 64.603 từ người châu Âu, 17.720 từ người Mỹ Latin và 12.487 từ người Mỹ gốc Phi (đại diện cho ba chủng tộc lớn ở Mỹ) trên cơ sở dữ liệu gnomAD, và phát hiện ra bảy biến thể liên quan đến hiệu quả sử dụng thuốc remdesivir (Hình 1)³. Đáng chú ý, tần suất đột biến CYP2D6 (rs1065852) ở Đông Á (57,7%) lớn hơn nhiều so với những nhóm còn lại (12,3-21,7%) và kết quả ngược lại đối với SLCO1B1 (rs4149056). Đây là một trong những lý do tạo nên sự khác biệt trong thử nghiệm lâm sàng thuốc remdesivir ở Trung Quốc và Mỹ (Những nguyên nhân khác được cho là cỡ mẫu thử nghiệm lâm sàng ở Trung Quốc còn nhỏ (237 bệnh nhân), và sự khác biệt của chủng SARS-CoV-2 ở hai quốc gia tại thời điểm bấy giờ).

Hình 1: Những gen liên quan đến hiệu quả sử dụng thuốc remdesivir và tần suất xuất hiện đột biến khác nhau giữa các nhóm người châu Âu (NFE), Mỹ gốc Phi (AFR), Mỹ Latin (LAT), và Đông Á (EAS). Nguồn: Wang et al., The Lancet (2020).

Các nghiên cứu in vitro cũng cho thấy remdesivir là cơ chất của các enzyme chuyển hóa thuốc CYP2D6, CYP2C8 và CYP3A44, polypeptide vận chuyển anion hữu cơ OATP1B1 (do gene SLCO1B1 mã hóa) và các chất vận chuyển P-glycoprotein (P-gp) (do gene ABCB1 mã hóa)⁵. Điều đó có nghĩa là những biến thể của các gene này về lý thuyết có thể ảnh hưởng lớn đến hiệu quả điều trị COVID-19 bằng remdesivir. Đặc biệt, các gene CYP2D6, CYP2C8, CYP3A4, SLCO1B1 và ABCB1 cũng là những gene dược lý di truyền rất quan trọng (Very Important Pharmacogenes – VIPs) trên PharmGKB, liên quan đến quá trình chuyển hóa nhiều loại thuốc hiện lưu hành.

Sử dụng toàn bộ bộ gene của 1029 người Ấn Độ (dự án IndiGen), một nghiên cứu cũng chỉ ra có ít nhất 1% dân số Ấn Độ có hiệu quả điều trị bằng thuốc remdesivir giảm 50% do các biến thể di truyền làm suy giảm chức năng6. Ngoài ra, tần suất xuất hiện biến thể liên quan đến tính kháng thuốc của gene ABCC4 ở quốc gia này cao gấp hai lần so với thế giới cũng gây ảnh hưởng đến phản ứng với thuốc remdesivir. Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng phát hiện 30 biến thể gene dược lý di truyền quan trọng trong lâm sàng và 73 biến thể dự đoán có hại.

Hình 2: Bản đồ con đường của thuốc qua các gen dược lý di truyền bị hạn chế chức năng ở dân số Ấn Độ. Nguồn: Sahana, Pharmacogenomics (2021).

Chẳng hạn như đối với hydroxychloroquine, một loại thuốc trị sốt rét trước đây thường được dùng rộng rãi trong điều trị COVID-19 nhưng gần đây đã bị FDA Mỹ thu hồi giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA), nghiên cứu này cũng cho biết hoạt tính của thuốc hydroxychloroquine bị thay đổi liên quan đến CYP2D6, CYP2C8 và SLCO1A2, ba gene thường suy giảm chức năng ở người Ấn Độ, cụ thể lần lượt chiếm trên 10%, 1% và 1% dân số.

Nghiêm trọng hơn, nhiều báo cáo nhấn mạnh chloroquine và hydroxychloroquine nếu sử dụng ở người mang đột biến di truyền ở glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) có thể gây tán huyết (hemolysis) và thiếu máu tán huyết (hemolytic anemia), trong khi bệnh thiếu hụt enzyme G6PD rất phổ biến ở các nước Địa Trung Hải, châu Âu, Trung Đông, châu Á và một số khu vực châu Phi⁴. Theo PharmGKB, cả hai thuốc này đều được FDA Mỹ và Cục Quản lý Dược phẩm Thụy Sĩ (Swissmedic) đưa ra cảnh báo khi sử dụng chữa bệnh sốt rét cho bệnh nhân thiếu hụt G6PD nhưng lại không được thảo luận trong hướng dẫn điều trị COVID-19.

Ngoài ra, biến chứng nặng nhất do sử dụng chloroquine và hydroxychloroquine là hội chứng QT kéo dài (QT prolongation) và rối loạn nhịp thất, có thể gây rủi ro cho những bệnh nhân nặng. Nguyên nhân được cho là có liên quan đến gene CYP2D6, chẳng hạn như bệnh nhân mang allele mất chức năng CYP2D6*4 có nguy cơ cao hơn. Hơn nữa, bệnh nhân khi điều trị với chloroquine hoặc hydroxychloroquine thường được phối hợp với azithromycin, một loại thuốc có thể gây kéo dài QT khác và đặc biệt nguy hiểm hơn nếu bệnh nhân mang kiểu gene ABCB1 2677GG/3435CC6.

Gene di truyền có thể tăng độ nghiêm trọng của bệnh nhân COVID-19

Ngoài tác động đến hiệu quả sử dụng thuốc, gene di truyền có thể liên quan mức độ nặng nhẹ khác nhau ở các bệnh nhân. Một nghiên cứu gần đây của COVID-19 Host Genetics Initiative đã phân tích dữ liệu di truyền của 49.562 ca nhiễm trong 46 nghiên cứu khác nhau ở 19 quốc gia trên thế giới và phát hiện 13 biến thể gene (genome-wide significant loci) liên quan đến khả năng nhiễm và tình trạng diễn tiến nghiêm trọng của bệnh nhân COVID-19 (Hình 3)⁷. Đặc biệt hai biến thể rs1886814 và rs72711165 có tần suất xuất hiện ở người châu Á khá cao.

Hình 3: Các biến thể gen liên quan đến khả năng nhiễm (màu xanh, bên dưới) và tình trạng diễn tiến nghiêm trọng (màu vàng, bên trên) của bệnh nhân COVID-19. Nguồn: COVID-19 Host Genetics Initiative, Nature (2021).

Xét nghiệm Dược lý di truyền để nâng cao hiệu quả điều trị COVID-19

Dược lý di truyền (Pharmacogenetics, PGx) là lĩnh vực khoa học nghiên cứu ảnh hưởng của đặc điểm di truyền đối với cách thức hoạt động của thuốc, từ đó có thể tối ưu hóa hiệu quả điều trị của thuốc dựa trên thông tin di truyền của mỗi cá nhân. Xét nghiệm dược lý di truyền trở thành một phần quan trọng trong hồ sơ bệnh án của bệnh nhân ở nhiều nước phát triển, làm cơ sở lựa chọn loại thuốc và liều dùng phù hợp, đặc biệt đối với các bệnh tim mạch, bệnh tâm lý/tâm thần và ung thư. Ở bệnh COVID-19, xét nghiệm dược lý di truyền cũng sẽ giúp tăng hiệu quả đáp ứng thuốc, hạn chế rủi ro xảy ra phản ứng có hại của thuốc, nhất là ở những bệnh nhân nặng hoặc có bệnh nền. 

Hình 4: Vai trò của xét nghiệm dược lý di truyền trong điều trị COVID-19 hiệu quả. Nguồn: Fricke-Galindo et al. Viruses (2021). 

Ngoài ra, xét nghiệm dược lý di truyền có thể giúp ngăn chặn hoặc giảm thiểu tương tác gene-thuốc có hại ở bệnh nhân COVID-19. Chẳng hạn như, bệnh nhân mắc bệnh tim mạch có nguy cơ mắc COVID-19 cao hơn. Nếu họ mắc bệnh, việc điều trị những bệnh nhân có bệnh nền này bằng một loại thuốc như hydroxychloroquine có khả năng gây hậu quả tiêu cực vì thuốc có thể gây loạn nhịp tim. Nếu những bệnh nhân này được xét nghiệm dược lý di truyền, các bác sĩ có thể xác định loại thuốc và phác đồ điều trị một cách phù hợp hơn, nhằm hạn chế nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ dẫn đến tử vong. 

Mặc dù hiện tại vẫn chưa có nhiều nghiên cứu dược lý di truyền liên quan trực tiếp đến bệnh COVID-19, nhưng nhờ việc sử dụng các loại thuốc đã được phát triển từ trước nên chúng ta có thể kế thừa những dữ liệu này. CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1, ABCB1, và ABCC2 là những gene dược lý di truyền thường gặp ở các loại thuốc được sử dụng điều trị COVID-19⁸. Nhưng những gene này cũng liên quan đến nhiều loại thuốc kê đơn ở bệnh nhân tim mạch, tiểu đường… Vì thế, đây có thể là những gene dược lý di truyền cần được chú ý quan tâm và khuyến nghị tiến hành xét nghiệm.

Hình 5: Sơ đồ tương tác giữa các thuốc dùng trong điều trị COVID-19 và enzyme chuyển hóa thuốc (nhóm protein Cytochrome P450) và chất vận chuyển thuốc. OATPB1, P-glycoprotein và MRP2 lần lượt do các gen SLCOB1, ABCB1, và ABCC2 mã hóa. Chú thích: AZT, azithromycin; CHL, chloroquine; DEX, dexamethasone; HCL, hydroxychloroquine; IVE, ivermectin; LOP, lopinavir; OSE, oseltamivir; REM, remdesivir; RIT, ritonavir. Nguồn: Fricke-Galindo et al. Viruses (2021).

Ở khía cạnh khác, đại dịch diễn biến phức tạp không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe thể lý mà còn tác động không nhỏ đến sức khỏe tinh thần. Nhiều người mắc bệnh lo âu, trầm cảm vì tình hình giãn cách xã hội kéo dài. Điều trị sức khỏe tinh thần là lĩnh vực dược lý di truyền có rất nhiều bằng chứng và đạt được nhiều thành tựu. Các xét nghiệm dược lý di truyền có thể giúp chọn đúng thuốc, dùng đúng liều, tránh trường hợp thử sai không cần thiết khiến bệnh tình trở nên nghiêm trọng hơn. Đây có lẽ cũng là một ứng dụng cần thiết của xét nghiệm dược lý di truyền trong bối cảnh dịch bệnh COVID-19.

Kết luận

Một trong những thành công lớn nhất trong lĩnh vực dược lý di truyền chính là câu chuyện của abacavir, một loại thuốc được sử dụng để điều trị HIV. Xét nghiệm dược lý di truyền HLA-B*57:01 gần như giúp loại bỏ phản ứng quá mẫn cảm có thể gây tử vong đối với abacavir, do đó, nó hiện là tiêu chuẩn quan trọng trong điều trị HIV. Rõ ràng, phải mất rất nhiều năm sau khi phát hiện virus HIV mới có thể phát triển và ứng dụng thành công thử nghiệm tương tác gene-abacavir trong quy trình điều trị như hiện nay. Hy vọng với COVID-19, xét nghiệm dược lý di truyền sẽ sớm được ứng dụng lâm sàng trong điều trị bệnh, để tăng hiệu quả đáp ứng thuốc, rút ngắn thời gian điều trị, hạn chế tác dụng phụ nghiêm trọng, tăng khả năng sống sót cho bệnh nhân, và giảm áp lực lên hệ thống y tế.

Những ai quan tâm có thể tham khảo thêm thông tin dược lý di truyền liên quan đến bệnh COVID-19 tại: https://www.pharmgkb.org/page/COVID.

* PGS.TS. Lê Thị Lý là thành viên chính của nhóm nghiên cứu Dược lý di truyền, Viện nghiên cứu Dữ liệu lớn, thuộc tập đoàn Vingroup. Nhóm hiện đang tiến hành nhiều nghiên cứu quy mô lớn về ảnh hưởng của đặc điểm di truyền đối với cách thức hoạt động của thuốc, từ đó có thể tối ưu hóa hiệu quả điều trị dựa trên thông tin di truyền của người Việt. PGS.TS. Lê Thị Lý cũng là biên tập viên của các tạp chí Nature Pharmacogenomics và BMC Human Genomics.

—–

Tài liệu tham khảo

1. Wang, Y. et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet 395, 1569–1578 (2020).

2. U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First Treatment for COVID-19. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-covid-19 (2020).

3. Wang, L.-Y. et al. Remdesivir and COVID-19. The Lancet 396, 953–954 (2020).

4. Badary, O. A. Pharmacogenomics and COVID-19: clinical implications of human genome interactions with repurposed drugs. Pharmacogenomics J 21, 275–284 (2021).

5. U.S. Food and Drug Administration. Fact Sheet For Health Care Providers: Emergency Use Authorization (EUA) of Remdesivir (GS-5734TM). https://www.fda.gov/media/137566/download (2020).

6. Sahana, S. et al. Pharmacogenomic landscape of COVID-19 therapies from Indian population genomes. Pharmacogenomics 22, 603–618 (2021).

7. COVID-19 Host Genetics Initiative. Mapping the human genetic architecture of COVID-19. Nature (2021) doi:10.1038/s41586-021-03767-x.

8. Fricke-Galindo, I. & Falfán-Valencia, R. Pharmacogenetics Approach for the Improvement of COVID-19 Treatment. Viruses 13, 413 (2021).