Cuộc chiến bí mật ở cấp độ tế bào

Các nhà sinh học đang tìm hiểu cách thức các tế bào mạnh tấn công, giết hoặc ăn thịt đồng loại yếu thế nhằm tìm ra phương pháp trị liệu ung thư và lão hóa.

Minh họa của Acapulco Studio.

Yasuyuki Fujita, một nhà sinh học ung thư tại Đại học Hokkaido, lần đầu chứng kiến các tế bào hiền hòa trở nên kích động và xung trận thế nào khi ông kích hoạt một gene gây ung thư trong một vài tế bào thận trên đĩa nuôi cấy. Trước đó, ông dự kiến các tế bào ung thư sẽ nhân lên để hình thành các khối u giữa các tế bào khỏe mạnh xung quanh. Tuy nhiên, những tế bào kế cận đã vũ trang chính mình bằng các protein sợi và bắt đầu hành vi “chọc” đẩy những hàng xóm vừa trở nên xấu tính khỏi “cộng đồng”. 

Trong hai thập kỷ qua, rất nhiều khám phá tương tự đã làm lộ ra bí mật của những cuộc “tranh chấp”, “đánh nhau đơn lẻ” hoặc “chiến tranh toàn diện” ở cấp độ tế bào. Giống như chọn lọc tự nhiên giữa các loài, các tế bào thích nghi tốt hơn chiến thắng trước các đối thủ kém cỏi. Hiện tượng này có thể đóng vai trò kiểm soát chất lượng trong quá trình phát triển của sinh vật, là sự bảo vệ chống lại các tế bào tiền ung thư và là một phần quan trọng trong việc duy trì các cơ quan như da, ruột và tim. Các tế bào sử dụng nhiều kiểu “chiến thuật” để tiêu diệt đối thủ, từ việc đá nó ra khỏi mô đến “đánh bom tự sát”, hoặc nhấn chìm và ăn thịt các thành phần kẻ thù. Sự phát triển và và duy trì các mô là các quá trình hỗn loạn hơn nhiều so với suy nghĩ trước đây. “Điều này giúp chúng ta triệt để thoát khỏi định kiến cho rằng sự phát triển của tế bào là một quy trình được lập trình sẵn, chỉ việc chạy chuẩn xác như đồng hồ,” Thomas, Zwaka, nhà tế bào gốc ở trường y khoa Icahn ở Mount Sinai, NY cho biết.

Nhưng bằng cách nào các tế bào đơn lẻ nhận biết và tấn công vào điểm yếu của những “người hàng xóm”? Các phòng thí nghiệm đã săn lùng các marker (chỉ dấu) cũng như cách thức chúng kích hoạt hành vi đối kháng. Một khi hiểu được các cơ chế này, các nhà khoa học có thể ức chế hoặc kéo dài quá trình, đem lại các phương pháp tốt hơn để chống lại ung thư cũng như bệnh tật và lão hóa bằng y học tái tạo. Eugeneia Piddini, nhà sinh học tế bào của Đại học Bristol đang kỳ vọng vào sự tiến bộ của các liệu pháp miễn dịch ung thư hiện đại.

Tái khám phá lịch sử

Tháng 2/2019, giữa trận bão tuyết dày 20 cm, các nhà sinh học từ hàng tá chuyên ngành tụ hội về một khách sạn ở Lake Tahoe, California tham dự một hội nghị lớn đầu tiên về cạnh tranh tế bào. Ở đây có các nhà động vật học chuyên nghiên cứu loài giun dẹp có thể tái tạo toàn bộ cơ thể từ một tế bào duy nhất, các nhà di truyền học cố gắng tạo ra một loài chimera ghép từ phôi chuột, khỉ và thỏ. Một diễn giả chính thuyết trình về các trận chiến kinh hoàng và sự hợp đồng tác chiến giữa các cộng đồng vi khuẩn. 

Vào năm 1973, hai nghiên cứu sinh Ginés Morata và Pedro Ripoll tìm cách theo dõi các quần thể tế bào trong ấu trùng đang biệt hóa thành cánh của ruồi dấm. Khi đang làm việc tại Trung tâm Nghiên cứu Sinh học thuộc Hội đồng Nghiên cứu Quốc gia Tây Ban Nha, họ gây ra đột biến có tên Minute chỉ trên một ít tế bào khiến chúng sinh trưởng chậm hơn các tế bào xung quanh. Thay vì phát triển nhỏ hơn như họ dự kiến, các tế bào này biến mất. 

Các tế bào mang đột biến Minute có thể phát triển thành một con ruồi hoàn chỉnh, ngoại trừ chuyện lông của chúng ngắn và mỏng hơn. Nhưng khi được trộn chung với các tế bào thể hoang dại (wild-type cell), chúng biến mất. “Chúng đơn giản là không thể cạnh tranh nổi những kẻ có hoạt động chuyển hóa mạnh mẽ hơn”, theo Morata, nay là nhà sinh học phát triển tại Đại học Tự trị Madrid. Nhưng thời bấy giờ còn thiếu các công cụ phân tử để theo dõi tế bào, nên Morata đành gác lại vì không thể làm gì thêm.

26 năm sau, nghiên cứu sinh hậu tiến sĩ Laura Johnston và Peter Gallant làm việc cùng Bruce Edgar và Robert Eisenman tại trung tâm Ung thư Fred Hutchinson, Seatle, WA nghiên cứu một đột biến điểm khác – Drosophila Myc (dMyc) – cũng làm chậm sự sinh trưởng của tế bào. “Tôi cùng Peter vô cùng mừng rỡ khi nhận ra những tế bào mang đột biến đã biến mất. Các tế bào này buộc phải kích hoạt quá trình chết được lập trình gọi là apoptosis”, họ cho biết.

Bài báo công bố vào năm 1999 của hai nghiên cứu sinh đã gây hứng thú cho nhiều đồng nghiệp, trong đó có Morata. Ông cùng Eduardo Moreno lại nhảy vào tìm kiếm thêm nữa, nhưng lần này ông có các công cụ phân tử hiện đại trong tay. “Từ khi đó, lĩnh vực này đã bùng nổ”, theo Johnston.

Các tế bào ruồi giấm được kích hoạt gene gây ung thư Ras (màu tím) có thể loại bỏ các tế bào thể hoang dại kế cận (màu xanh). Ảnh: Eduardo Moreno

Myc hoạt động như một nhạc trưởng kiểm soát sự phát triển của tế bào, còn Minute mã hóa một phần quan trọng cần cho tổng hợp protein – vì vậy, sự suy giảm các protein khiến các tế bào không còn phù hợp để tồn tại. Những phát hiện tiếp theo khiến mọi người bất ngờ. Hai bài báo của Hohnston và Moreno chỉ ra rằng các tế bào với thêm một bản sao của gene bình thường dMyc tiêu diệt luôn các tế bào thể hoang dại. Chúng được gọi là các tế bào “siêu cạnh tranh”.

Sự phát hiện hiện tượng “siêu cạnh tranh” đã nhấn mạnh rằng sự cạnh tranh tế bào là mối tương quan “sức khỏe” trong một nhóm tế bào. Nếu một tế bào bị tụt lại phía sau, nhóm toàn bộ hàng xóm có thể quyết định nó phải ra đi. Mặt khác, các tế bào tốt hơn được phép tồn tại. 

Sự cạnh tranh tế bào không chỉ đơn giản là loại bỏ các khiếm khuyết, đó là cái chết dành cho các tế bào yếu kém và sự sống dành cho kẻ mạnh, và được quyền sinh sôi. Sự cạnh tranh chỉ được quan sát thấy trong khảm, tức là hỗn hợp các tế bào khác nhau về di truyền. Sự cạnh tranh này giống như một hệ thống kiểm soát chất lượng, loại bỏ các tế bào không mong muốn khỏi quá trình phát triển.

Phán quyết về sự tồn tại

Quay trở lại với Fukita Sau các khám phá ban đầu đó, thì các nghiên cứu về tế bào thận của Fukita đã đưa ra một trong những gợi ý đầu tiên rằng cuộc cạnh tranh khốc liệt ở cấp độ tế bào này diễn ra trên các tế bào động vật có vú. Ngay khi công trình của Fukita được xuất bản, các nhà nghiên cứu đua nhau quan sát sự cạnh tranh của các tế bào mang đột biến trên nhiều loại mô khác nhau như da, cơ, ruột. Triển vọng quan sát có vẻ rõ ràng nhất ở mô phôi. Năm 2013, nhóm của Zwaka nghiên cứu trên tế bào gốc phôi chuột (ESC) đã tìm ra đột biến siêu cạnh tranh có thể làm giảm sự biểu hiện của p53, một protein kiểm soát chất lượng quan trọng bằng cách ngừng phân bào. Khi những tế bào mang đột biến này được đưa vào phôi chuột, chúng nhanh chóng chiếm lĩnh toàn bộ phôi và phát triển thành con chuột bình thường. Tương tự, phòng thí nghiệm của Miguel Torres tại Trung tâm Nghiên cứu Tim mạch Quốc gia ở Madrid cũng chỉ ra hiện tượng siêu cạnh tranh trong phôi chuột bằng cách làm gene Myc biểu hiện hơi quá mức trên chuột. 

Hiện tượng nói trên cũng xuất hiện trong quá trình phát triển của phôi. Staphanie Ellis tại Đại học Rockefeller, NY đã quan sát thấy da chuột mở rộng gấp 30 lần trong một tuần. Các tế bào sinh sôi nhanh khủng khiếp, một lớp, rồi nhiều lớp da hình thành. Ellis đã tiêm vào phôi chuột một chế phẩm khiến các tế bào trở nên yếu kém về mặt di truyền. Cô nhắm vào một vài tế bào khi phôi chỉ mới hình thành một lớp da, kèm theo một gene đóng vai trò marker khiến chúng phát sáng đỏ để dễ quan sát. Sau đó cô ghi hình lại hình ảnh của quá trình theo thời gian: Các tế bào yếu kém bị bật ra khỏi bề mặt, vỡ ra và tan biến. Khi thí nghiệm ở giai đoạn da phôi đã hình thành nhiều lớp, hiện tượng này đã không lặp lại. Thay vào đó, các tế bào mang đột biến có xu hướng biệt hóa và di chuyển ra lớp da bên ngoài, rồi bị bong ra, trong khi các tế bào khỏe mạnh nằm ở lớp dưới. Điều này thực sự hợp lý, vì giết chết một tế bào là quá trình tốn nhiều năng lượng. Chỉ cần loại bỏ những tế bào yếu kém thông qua sự nhân bản vượt trội của các các tế bào khỏe mạnh. 

Ginés Morata, người mở đầu và theo đuổi nghiên cứu cuộc chiến ở cấp độ tế bào từ năm 1974 đến nay. 

Những thí nghiệm này hướng các nhà khoa học tìm cách khai thác tế bào gốc để trẻ hóa các mô và cơ quan bị lão hóa. Có hai tình huống có thể xảy ra: các tế bào gốc được cấy vào mô có thể sinh trưởng vượt trội các tế bào già yếu, hoặc phải đối mặt với sự loại bỏ khỏi mô. Hiểu được cơ chế cạnh tranh tế bào trong mô trưởng thành có thể giúp giải quyết vấn đề này. 

Nhóm của Piddini đã tạo một đột biến của RPS3, một gene có chức năng liên quan đến Minute, trong vài tế bào ruột của ruồi trưởng thành. Các tế bào mang đột biến bị loại bỏ bởi các tế bào thể hoang dại. Dù cho loại mang đột biến là tế bào gốc hay tế bào đã biệt hóa, tất cả đều bị tiêu diệt.

Cristina Villa del Campo, nghiên cứu sinh hậu tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Torres, đã thử nghiệm trên tim chuột trưởng thành và xác định được các tế bào độ tuổi 8-10 tuần là kẻ thắng cuộc. Trong suốt một năm, bà theo dõi số lượng tế bào mỗi loại mà nhận thấy các tế bào hoang dại thua cuộc đã suy giảm số lượng khoảng 40%. 

Những câu hỏi chưa được trả lời

Nhưng một câu hỏi lớn được đặt ra: làm thế nào một nhóm tế bào cảm thụ tình trạng sức khỏe của nhau. Fujita cho biết, “có lẽ chúng nhận biết các khác biệt về hóa học, hoặc vật lý, hoặc thành phần màng tế bào,” và phòng thí nghiệm của ông đang tìm bằng chứng cho cả ba khả năng.

Các tế bào thận “chọc” nhau gợi ý rằng sự tiếp xúc tế bào – tế bào là một hướng nghiên cứu đáng lưu tâm. Một số nghiên cứu thấy rằng các tín hiệu hóa học có tầm tác động ngắn, chỉ khoảng 8 lần đường kính tế bào. Chính xác thì phân tử nào đóng vai trò tín hiệu – vật lý hay hóa học – vẫn còn đang được tích cực tìm hiểu và tranh luận.

Both Johnston và Zwaka đều nghiêng về các tín hiệu giám sát miễn dịch. Nhóm của Johnston đã xác định các phân tử chỉ điểm cho các tế bào miễn dịch đến bao vây và phủ đầu kẻ xâm nhập ngoại lai, dẫn đến cái chết của các tế bào thua cuộc. Các tế bào bình thường biểu hiện các tín hiệu chết ở mức độ thấp trong suốt vòng đời. Nhưng trong một hỗn hợp khảm, những tế bào thắng cuộc càn quét đối thủ bằng con mưa tín hiệu chết để đẩy các tế bào thua cuộc vào con đường tự sát.

Zwaka thì đề xuất rằng các tế bào có thể đánh giá tình trạng sức khỏe của nhau bằng cách phát ra các tín hiệu chung hoặc thông qua nhận biết các mảnh rơi ra từ tế bào. Điều này giống như bạn ngửi được mùi thơm từ miếng bò bít tết nhà hàng xóm và kết luận rằng họ có kỹ năng nấu nướng rất khá. Hoặc chỉ đơn giản như nhìn thấy lá cờ đang phấp phới trên nóc nhà họ. Moreno đã dẫn dắt nhóm của mình ở Trung tâm Champalimaud, Lisbon, phát hiện một loại protein bám màng gọi là Flower. Ở người, protein này có bốn dạng, mỗi dạng mang cấu trúc đặc trưng riêng trên bề mặt ngoài của tế bào. Đó là hai tín hiệu thắng và hai tín hiệu thua đến các tế bào kế cận, Moreno nói.

Một số tế bào ung thư ở người mang tín hiệu thắng cuộc, có thể tăng cường khả năng sống sót, Các thí nghiệm do nhóm của Moreno chỉ ra rằng nếu bất hoạt tín hiệu thắng cuộc, các tế bào của khối u sẽ phát triển chậm lại và trở nên nhạy với hóa trị. Tuy nhiên, một vài đồng nghiệp hoài nghi về tầm quan trọng của protein Flower. Moreno cũng thừa nhận chúng không hiện diện trong tất cả các tình huống cạnh tranh tế bào.

Phát huy các cạnh tranh tế bào có ích

Sự phá vỡ các cơ chế cạnh tranh là chìa khóa cho các nhà nghiên cứu sử dụng trong liệu pháp tế bào trị liệu ung thư hoặc liệu pháp tái tạo. Đã có những gợi ý hấp dẫn về sự bảo vệ chống lại ung thư nhờ cạnh tranh tế bào. Những nghiên cứu gần đây trên tế bào da, thực quản và phổi ở người cho thấy mức độ khảm cao. Ví dụ, ¼ các tế bào da mang các đột biến tiền ung thư nhưng hiếm khi phát triển thành khối u.

Không rõ điều gì đã đem lại lợi thế cho các tế bào ung thư khi khối u hình thành. Nếu các các nhà nghiên cứu có thể biết được cách khuất phục được khả năng siêu cạnh tranh hoặc phát triển bất chấp của các tế bào ung thư, họ có thể tạo ra giải pháp chống lại ung thư.

Mặt khác, các tế bào gốc dùng trong trị liệu cần phải đạt được lợi thế cạnh tranh để thay thế các mô lão hóa hoặc bị bệnh để làm mới các mô và nội tạng. Villa del Campo cho rằng các bác sĩ lâm sàng đang chú ý đến tính khả thi của liệu pháp tế bào gốc tự thân trong thay thế các tế bào tổn thương do nhồi máu cơ tim hoặc các bệnh tim khác.

Từ những quan sát khiêm tốn trên ấu trùng ruồi, một kỷ nguyên mới của y học dựa trên liệu pháp tế bào được mở ra. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều điều bí ẩn chờ đợi các nhà khoa học khám phá. Morata nhận định rằng áp dụng hiện tượng cạnh tranh tế bào là phương pháp tổng quát trong việc loại bỏ các tế bào không mong muốn. Nay đã 74 tuổi, ông rất vui mừng vì nghiên cứu bị gác lại của mình cách đây 40 năm đã được hồi sinh và ngày càng triển vọng. □

Cao Hồng Chiến lược dịch
Nature 574, 310-312 (2019); doi: 10.1038/d41586-019-03060-y
https://www.nature.com/articles/d41586-019-03060-y