Beryl Benacerraf mở đường siêu âm sàng lọc hội chứng Down

Hội chứng Down là nỗi lo của hầu hết những bà mẹ mang thai, vì đây là bất thường nhiễm sắc thể phổ biến nhất ở thai nhi, không chỉ gây ra chứng chậm phát triển trí tuệ mà còn nhiều hệ quả sức khỏe nghiêm trọng. Nhưng trong lịch sử y học, hầu như rất khó phát hiện chính xác hội chứng này, thậm chí bỏ sót đến 80%. Phải đến những năm 1985, Beryl Benacerraf mới mở đường cho việc sàng lọc chính xác bằng siêu âm.

Bất thường nhiễm sắc thể phổ biến nhất ở thai nhi

Hội chứng Down, hay còn gọi bằng thuật ngữ “trisomy 21”, là một đột biến lệch bội nhiễm sắc thể khi có cặp nhiễm sắc thể 21 có dư thêm một nhiễm sắc thể 21 trong tế bào 21. Trẻ mắc hội chứng Down còn sở hữu những đặc điểm ngoại hình đặc trưng như mắt xếch, phần da dư thừa ở vùng gáy, giảm trương lực cơ, mặt dẹt, tai nhỏ, bàn tay rãnh khỉ (rãnh ngang liên tục ở lòng bàn tay), lưỡi dầy và dài. Trẻ nhỏ và người lớn có đầu nhỏ, dư da ở phần mi mắt, lưỡi thè, cổ ngắn, tai nhỏ gấp lại,…Tựu trung, đối tượng trẻ nhỏ và người lớn mắc hội chứng Down đều chậm phát triển về trí tuệ (chỉ số IQ thấp) và trẻ chậm nói hơn những bạn cùng trang lứa. Tuy nhiên, gánh nặng của hội chứng bẩm sinh còn nằm ở những hệ quả về sức khỏe, ảnh hưởng nhiều đến trẻ và cha mẹ chúng. Nặng nhất là dị tật tim, ung thư máu và hệ miễn dịch kém khiến cơ thể dễ bị mắc bệnh nhiễm trùng, ung thư hay bệnh lý ung thư. Bên cạnh đó là thừa cân, béo phì do thiếu hormone giáp, nguy cơ đái tháo đường type 1, dễ mắc tật khúc xạ, suy giảm thính lực và vô sinh.¹

Thế nhưng, đến trước những năm 1985 vẫn chưa có quy trình sàng lọc hệ thống các bất thường nhiễm sắc thể của thai nhi với tất cả mọi sản phụ. Chỉ những bệnh nhân từ 35 tuổi trở lên mới đủ điều kiện để làm chọc ối trước sinh, nhưng thủ thuật này lại có thể gây ra sảy thai.

Kể từ văn bản đầu tiên năm 1838 mô tả về những người khiếm khuyết trí tuệ, phát triển của Jean-Étienne Dominique Esquirol cho đến khi hội chứng Down được đặt tên theo John Langdon Down vào năm 1866, các bác sĩ và nhà di truyền học đã nỗ lực không ngừng để tìm ra cách để phát hiện sớm hội chứng này. Những năm thập niên 1950 đánh dấu sự phát triển của thủ thuật chọc ối và năm 1960 tại Copenhagen (Đan Mạch), ca chọc ối đầu tiên đã diễn ra để xác định giới tính của thai nhi. Bác sĩ phải chấm dứt thai kỳ cho người phụ nữ này vì bà mang gene rối loạn đông máu di truyền (hemophilia). 

Chọc ối khi đó được nhận diện là phương pháp tiềm năng cho hội chứng Down, nhưng không được triển khai rộng rãi trong lâm sàng vì nguy cơ tới sức khỏe mẹ và thai nhi. Cho đến khi có đầy đủ thử nghiệm về tính an toàn, vào năm 1978, thủ thuật mới được áp dụng phổ biến ở mọi cơ sở thực hành sản phụ khoa ở Hoa Kỳ. Tuy nhiên, thời điểm ấy cũng xuất hiện những báo cáo về những trường hợp phải phá thai sau khi chọc ối vào tam cá nguyệt thứ hai. Điều này khiến những bác sĩ sản khoa lo ngại khi tư vấn cho các sản phụ, do vậy, những bệnh nhân từ 35 tuổi trở lên – đối tượng nguy cơ cao cho việc sinh con có bất thường về nhiễm sắc thể mới được tham gia làm thủ thuật chọc ối.²

Từ đứa trẻ mắc chứng khó đọc đến người tiên phong 

Beryl Benacerraf (1949-2022) sinh ra là đứa con duy nhất trong gia đình gốc Pháp, có cha là Baruj Benacerraf – nhà miễn dịch đoạt giải Nobel Y sinh cho phát hiện những yếu tố di truyền điều hòa đáp ứng miễn dịch cơ thể người. Bản thân là đứa trẻ nói tiếng Pháp nhưng lớn lên ở Mỹ, việc đi học ở ngôi trường nữ sinh nói tiếng Anh là một thử thách lớn với bà. Không chỉ phải học tiếng Anh, bà còn phải chỉnh sửa tật nói lắp và chứng khó đọc – bà không thể đánh vần và đọc trôi chảy bằng tiếng mẹ đẻ huống chi ngôn ngữ thứ hai. Trong suốt thời kỳ đi học, điểm số môn Toán của Beryl luôn cao chót vót, trong khi các môn khác chỉ ở mức vừa đủ.

Tuy nhiên, đến khi vào trường y khoa, Beryl Benacerraf mới thực sự tỏa sáng. Tuy bất lực trong việc cải thiện chứng khó đọc của mình, nhưng bà lại có trí nhớ tốt và thiên hướng mạnh về bán cầu não phải. Do đó, chỉ cần tích cực lắng nghe, quan sát trên các tiết học giảng đường là bà nắm được kiến thức, cộng thêm các quyển sách trong trường có nhiều đồ thị, hình ảnh và biểu đồ khiến việc học của bà thuận lợi hơn rất nhiều. Chính khả năng suy nghĩ bằng hình ảnh, sơ đồ và góc nhìn về bức tranh toàn cảnh tốt đã giúp bà tốt nghiệp danh dự ở trường Y Harvard, và đặc biệt tiến xa trong lĩnh vực chẩn đoán hình ảnh. 

Sau tốt nghiệp, do muốn trở thành phẫu thuật viên nên Beryl nộp đơn để trở thành bác sĩ nội trú ngoại khoa tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, nhưng bị từ chối vì là phụ nữ. Không nản chí, bà nộp đơn xin thực tập ở khoa ngoại Bệnh viện Brigham, và làm việc không ngừng nghỉ nhưng dần thấy bản thân trở nên mất kiên nhẫn và không còn là chính mình. Lúc này, bà bắt đầu nhớ về lời của một đàn anh – khi ấy là sinh viên năm cuối đã nói với bà trong thời điểm kết thúc đợt luân khoa ở khoa chẩn đoán hình ảnh: “Cô sở hữu tài năng hiếm có mà tôi chưa bao giờ thấy ở người khác. Khi cô đứng ở phía sau căn phòng, cô có thể nhìn ra ngay bất thường. Tôi không biết định hướng sau này của cô, nhưng cô phải chọn chẩn đoán hình ảnh. Tài năng của cô thật tuyệt vời.” Cô gọi điện ngay cho người đó và bắt đầu lại chương trình nội trú tại khoa Chẩn đoán hình ảnh – đơn vị mới mở ngay trong Bệnh viện Đa khoa Massachusetts. 

Ban đầu, vẫn còn lưu luyến với ngoại khoa, Beryl chọn chẩn đoán hình ảnh can thiệp (interventional radiology – lĩnh vực kết hợp giữa kỹ thuật hình ảnh và thủ thuật ngoại khoa, liên quan đến dẫn lưu áp xe, đặt catheter). Nhưng vì lúc ấy muốn có con, nên bà đành gác lại mảng này trong một năm để tránh tiếp xúc tia xạ. Để bù lại khoảng thời gian trống trải, bà nhận học bổng về khóa học siêu âm – lĩnh vực còn ở giai đoạn cực kỳ sơ khai bấy giờ và có thai khi đó. Chính thời kỳ mang thai trắc trở và quá trình chuyển dạ sinh non ở đứa con đầu lòng là bước đệm để bà dấn thân vào chẩn đoán trước sinh và siêu âm sản khoa – tìm hiểu về giải phẫu thai nhi, sinh trắc học, giải phẫu bệnh và di truyền học. Một năm sau, khi đang mang đứa con thứ hai, Beryl đã sử dụng siêu âm để quan sát từ giai đoạn làm tổ cho đến từng bước phát triển của thai nhi.³

Mở ra cơ hội sàng lọc không xâm lấn

Trước khi có sự xuất hiện của siêu âm, cách duy nhất mà bệnh viện có thể nhận diện hội chứng Down ở thai nhi là tiến hành chọc ối cho phụ nữ trên 35 tuổi.

Lần đầu khi quan sát hình ảnh nếp gấp gáy dày lên qua siêu âm cho một sản phụ, Beryl Benacerraf lầm tưởng đó là nang bạch huyết (cystic hygroma) – vốn thường thấy trên trẻ sơ sinh mang hội chứng Turner (bất thường gồm 3 nhiễm sắc thể X), nhưng khi đối chứng với nhiễm sắc thể đồ (karyotype) lại ra kết quả thai nhi mang ba nhiễm sắc thể 21. Ba tuần kể từ trường hợp này, một sản phụ 28 tuổi – độ tuổi không gợi ý cho việc chọc ối, đến siêu âm phát hiện hình ảnh nếp gấp da gáy dày lên ở thai nhi. Beryl nói với bệnh nhân rằng đứa trẻ có nguy cơ mắc hội chứng Down, đề nghị chọc ối và kết quả đúng như vậy. Từ đó, bà đưa ra vấn đề với những nhà sản phụ khoa: người làm thực hành cần bỏ qua yếu tố độ tuổi 35 trở lên của người mẹ, mà hãy để ý đến kết quả hình ảnh.³

Năm 1985, Beryl Benacerraf công bố bài báo trên Tạp chí Sản phụ khoa Hoa Kỳ về mối liên hệ giữa sự dày lên của vùng da sau gáy (nếp gấp gáy) và hội chứng Down khi siêu âm trong tam cá nguyệt thứ hai (lưu ý: qua 13 tuần 6 ngày không đo độ mờ da gáy mà chuyển qua siêu âm hình thái). Nếp gấp da gáy hay độ mờ da gáy thực chất là khoảng dịch tích tụ phía sau cổ thai nhi, việc đo lường được tiến hành trên mặt cắt dọc giữa qua đầu thai nhi đến cuối đỉnh đầu nhằm không bỏ sót xương chẩm và tiểu não, từ bên ngoài xương chẩm đến bờ da. Việc tích tụ dịch sau gáy liên quan đến khả năng hồi lưu bạch huyết của thai nhi và khi quá trình này có vấn đề, sẽ dẫn đến độ mờ da gáy dày hơn. 

Bài báo đưa ra vấn đề, thủ thuật chọc ối chỉ dành cho đối tượng mẹ 35 tuổi trở lên, số trẻ em được sinh ra chỉ chiếm 20%, toàn bộ trẻ mắc hội chứng Down, trong khi 80% còn lại chưa được phát hiện. Vì thế siêu âm sẽ là phương pháp nhận diện không xâm lấn, không gây sảy thai và có giá trị tầm soát tương đối cao ở thời điểm ấy. Sau khi siêu âm, sản phụ có thể cân nhắc tiến hành chọc ối để đánh giá kỹ hơn. Kết quả trong bài báo cho thấy, 40-50% trường hợp thai nhi ở tam cá nguyệt thứ hai mắc hội chứng Down khi siêu âm nếp gấp da gáy có độ dày > 6 mm, tỉ lệ dương tính giả 0,1%. Đây là chỉ dấu mang giá trị cao⁴. Nhưng công trình bất ngờ phải hứng chịu làn sóng chỉ trích, bà không được chào đón ở bất kỳ diễn đàn học thuật nào, không được mời tham dự cuộc họp nào trong mảng chẩn đoán hình ảnh. Phải cố gắng đến bốn lần, bà mới được nhìn nhận trong Hội chẩn đoán hình ảnh trong siêu âm vì trả lời đúng trong một buổi trình bày của một giáo sư trong ngành. Sau này, vào năm 2015, bà thuật lại: “Tôi bị la ó trên sân khấu tại những hội thảo toàn quốc. Những bài báo khoa học nổi tiếng khác hạ bệ nghiên cứu của tôi và cả bản thân tôi. Dù rất tuyệt vọng, nhưng tôi càng quyết tâm hơn để thuyết phục giới khoa học vì tôi tin chắc mình đã đúng”.³

Từ siêu âm tam cá nguyệt thứ hai kết hợp với sinh hóa huyết thanh mẹ, năm 1991, Kypros Nicholaides phát triển việc đo độ mờ da gáy, hay khoảng thấu âm sau gáy – NT (nuchal translulency) khi thai ở độ tuổi tuần 11 đến tuần 13 và 6 ngày. Phương pháp này đã được chuẩn hóa để thành nền móng cho việc sàng lọc hội chứng Down trong tam cá nguyệt thứ nhất, kết hợp với nồng độ beta-hCG và PAPP-A (loại glycoprotein đến từ nhau thai) trong huyết thanh mẹ, áp dụng cho mọi phụ nữ mang thai. Đó là combined test mà chúng ta biết đến ngày nay, và nhiều chỉ dấu siêu âm bổ sung đã được phát triển để phát hiện thêm lệch bội và giảm tỉ lệ dương tính giả.⁵ Nếu kết quả combined test nghĩ đến việc mẹ sinh con có nguy cơ Down cao, người mẹ sẽ được cho xét nghiệm NIPT – phương pháp xét nghiệm không xâm lấn trong tam cá nguyệt một, khảo sát DNA tự do trong máu mẹ cũng có độ chính xác cao. 

Các xét nghiệm chẩn đoán tiền sản này chủ yếu nhằm cung cấp thông tin cho người mẹ về khả năng sinh ra trẻ bệnh Down, cũng như các đột biến nhiễm sắc thể khác như trisomy 13 (hội chứng Patau) hay trisomy 18 (hội chứng Edwards), để người mẹ có sự chuẩn bị trước về việc chăm sóc y tế nếu quyết định sinh con, hoặc chọn lựa chấm dứt thai kỳ.

Ở thời điểm Beryl bước chân vào lĩnh vực siêu âm, lĩnh vực chẩn đoán hình ảnh tiền sản gần như không được chú ý tới. “Khi tôi mới bắt đầu nghề, thực sự không có ai hứng thú đến chẩn đoán tiền sản. Tôi đã thực sự đi trước thời đại của mình”, bà chia sẻ trong buổi phỏng vấn tại Barnard College năm 2015. Không chỉ mở đường cho mảng này, bà còn công bố trên tạp chí Science về nghiên cứu thính giác của thai nhi bằng quan sát chuyển động của mắt khi phản ứng với âm thanh. 

Chuyển qua công tác tại Bệnh viện Brigham và Phụ Nữ, Beryl mở rộng nghiệp vụ sang lĩnh vực hình ảnh học phụ khoa, có đóng góp quan trọng trong việc thúc đẩy việc sử dụng siêu âm 3 chiều và 4 chiều để phát hiện các bệnh lý phụ khoa. Bà là Chủ tịch Viện Siêu âm Y học Hoa Kỳ từ năm 2015 đến năm 2017, đồng tác giả quyển sách “Siêu âm phụ khoa: Phương pháp tiếp cận dựa theo vấn đề” xuất bản năm 2014, giáo trình chuẩn mực trong thực hành sản phụ khoa cho các bác sĩ.

Năm 2021, Beryl Benacerraf nhận danh dự “Người khổng lồ của ngành Sản khoa”. Năm 2022, Beryl Benacerraf qua đời do căn bệnh ung thư tại Massachusetts. Sự ra đi của bà là mất mát to lớn cho ngành sản phụ khoa lẫn chẩn đoán hình ảnh. Tạp chí Sản phụ khoa Hoa Kỳ đã dành hẳn một bài cho bà, tri ân cho sự “hào sảng, trung thành, nhân ái, tận tụy và tài năng kinh ngạc khiến bà trở nên đáng nhớ cả về mặt chuyên môn và về con người.”⁶ □

Phạm Vĩnh Anh tổng hợp 

——-

Tài liệu tham khảo 

¹ https://www.uptodate.com/contents/down-syndrome-beyond-the-basics. 

² https://www.globaldownsyndrome.org/about-down-syndrome/history-of-down-syndrome/research-and-medical-care-timeline/

³ Barnard Class of 1971 Oral History Project – The Reminiscences of Beryl Benacerraf

⁴ Shipp, Thomas D., and Beryl R. Benacerraf. “Second Trimester Ultrasound Screening for Chromosomal Abnormalities.” Prenatal Diagnosis, vol. 22, no. 4, 2002, pp. 296–307., https://doi.org/10.1002/pd.307. 

⁵ Russo, Melissa L., and Karin J. Blakemore. “A Historical and Practical Review of First Trimester Aneuploidy Screening.” Seminars in Fetal & Neonatal Medicine, vol. 19, no. 3, Elsevier BV, 1 June 2014, pp. 183–87. https://doi.org/10.1016/j.siny.2013.11.013.

⁶ Romero, Roberto. “Giants in Obstetrics and Gynecology Series: A Profile of Beryl Benacerraf, MD.” American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 224, no. 6, Elsevier BV, 3 Apr. 2021, pp. 557–66. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2021.03.042.