Các cơ chế sửa lỗi DNA

Mỗi nucleotide gồm một base (guanine G, adeline A, thymine T, cytosine C) chứa nitrogen + một đường + một nhóm phosphate. Giữa hai dãy xoắn nhau là các cặp base ghép đôi với nhau.

Trên hình 1 ta thấy các base được ghép đôi với nhau: C màu đỏ ghép đôi với G màu xanh lá cây và A màu vàng ghép đôi với T màu xanh.

Trong tế bào, DNA được tổ chức thành những cấu trúc dài gọi là nhiễm sắc thể. Nhiễm sắc thể sẽ được sao bản khi tế bào phân chia, quá trình này gọi là quá trình tái tạo DNA.

Nhiễm sắc thể chứa DNA nằm trong nhân tế bào dễ nhìn thấy khi tế bào phân chia; DNA chứa gene (gene là một phần của DNA). Các nhiễm sắc thể hợp thành genome, tức chất liệu di truyền.

Khi các tế bào phân chia thì các phân tử DNA được sao lại. Sự nhiễu loạn DNA trong quá trình tái tạo có thể dẫn đến nhiều bệnh di truyền, hiện tượng lão hóa và các bệnh ung thư. Các thông tin di truyền điều khiển hình dạng con người đã chảy qua thân thể chúng ta nhiều trăm ngàn năm. Song thông tin đó dễ bị nhiễu loạn bởi nhiều yếu tố. Tomas Lindahl, Aziz Sancar và Paul Modrich (Nobel Hóa học 2015) đã phát hiện và giải thích tế bào đã sửa chữa DNA và bảo toàn thông tin di truyền như thế nào. Ba ông đã tiến đến mô tả quá trình sửa chữa đó ở mức phân tử.

Thế nào là lỗi của DNA

Lỗi của DNA xảy ra khi quy luật ghép đôi các base (C-G) và (A-T) bị vi phạm. Có ba loại lỗi và ba cơ chế sửa chữa.

1/ Loại lỗi thứ nhất (xem hình 2)

Hình 2. Cơ chế cắt và sửa base

Lỗi này xảy ra khi một trong các base A, T, C, G vì một lý do nào đó biến thành một chất khác. Ví dụ:

Cytosine C thường đánh mất nhóm amino và biến thành uracine U làm sai hỏng thông tin di truyền. Cytosine C luôn ghép đôi với guanine G, còn uracine U không thể ghép đôi với G. Nếu lỗi này cứ tiếp tục thì xuất hiện đột biến (mutation) khi DNA được nhân lên (duplicated).

Muốn sửa lỗi này, ta cần cắt U và thay vào đó C. Đây cơ chế sửa lỗi có tên là cắt và sửa base (base excision repair).

Từ năm 1974, Lindahl đã phát hiện một enzyme vi khuẩn có khả năng sửa chữa lỗi này, đó là enzyme glycosylase. Năm 1996, ông thực hiện việc sửa chữa này in vitro.

Lindahl chứng minh rằng DNA là những phân tử không bền vững nội tại. DNA có thể phân rã ngay trong những điều kiện sinh học. Nhờ ý tưởng đó mà Lindahl có thể định dạng được glycosylase và mô tả tác động của chúng trong cơ chế cắt và sửa base.

2/ Loại lỗi thứ hai (xem hình 3)

Hình 3. Cơ chế cắt và sửa nucleotide

Loại lỗi này xảy ra khi trong một dãy nucleotide (DNA có hai dãy nucleotide xoắn vào nhau) có một base lại ghép nối với chính nó. Ví dụ T lại rời A mà tự ghép nối với mình (dưới tác động của bức xạ UV). Điều này làm nhiễu loạn thông tin di truyền. Cần cắt bỏ đoạn nucleotide chứa sai hỏng đó.

Cơ chế sửa chữa này có tên là cắt và sửa nucleotide (nucleotide excision repair).

Sancar đã nghiên cứu vấn đề này. Ngoài ra ông còn nghiên cứu cơ chế photoreactivation (một dạng sửa chữa tế bào đầu tiên). Năm 1973, Sancar bắt đầu nghiên cứu môn hóa sinh. Ông phát hiện khi một vi khuẩn bị phơi nhiễm bức xạ UV thì sau đó sẽ được phục hồi do ánh sáng xanh. Sancar muốn tìm hiểu điều này từ quan điểm hóa học.

Sancar nghiên cứu bằng cách nào tế bào sửa chữa các hư hỏng do UV.

Ông và cộng sự tìm ra hai cách phục hồi hư hỏng: 1/ nhờ enzyme phụ thuộc ánh sáng (photolyase à photoreactivation), 2/ enzyme tối không phụ thuộc ánh sáng. Các enzyme này có khả năng nhận biết các hư hỏng do UV và sau đó thực hiện hai vết rạch để cắt đoạn (12 đến 13 nucleotide) có chứa hư hỏng.

3/ Loại lỗi thứ ba (xem hình 4)

Hình 4. Cơ chế sửa lỗi ghép đôi nhầm

Trong trường hợp này mới trông dường như không có vấn đề gì đối với DNA nhưng nhìn kỹ ta thấy xuất hiện những chỗ ghép đôi không đúng.

Ví dụ trên hình 4 ta thấy có một chỗ T màu xanh lại ghép đôi với C màu đỏ (đáng lẽ T phải được ghép đôi với A), vậy là có vi phạm quy luật ghép đôi của DNA. Cần sửa chữa lỗi này bằng cách thay đoạn chứa lỗi bằng một đoạn sao cho các cặp base được ghép đôi đúng quy luật. Cơ chế sửa chữa này có tên là sửa chữa ghép đôi nhầm (mismatch repair).

Đây là phạm vi nghiên cứu của Modrich. Trước tiên ông dùng enzyme Dam methylase gắn methyl vào một đoạn của DNA. Đoạn này sẽ dùng làm bản gốc khi cần sao chép. Trong sao chép có thể xảy ra sai hỏng vì ghép đôi nhầm.

Có hai enzyme là MutS, MutL nhận dạng được sai hỏng ghép đôi. Còn có enzyme MutH nhận dạng được đoạn DNA nào không chứa methyl và việc cắt bỏ đoạn đó được thực hiện. Tiếp theo DNA polymerase sẽ tìm cách làm lấp đầy đoạn bị cắt và tiếp đến DNA ligase sẽ hàn lại.

Kết luận

Những sai hỏng DNA gây nên bởi mặt trời, hút thuốc, các loại chất gây ung thư,… và nhiều nguyên nhân không ngờ khác. Bộ gene của chúng ta có thể bị sụp đổ nếu không có các cơ chế sửa chữa sai hỏng. Nếu một trong ba cơ chế nói trên không làm việc thông tin di truyền thay đổi và phát sinh bệnh và làm tăng nguy cơ bị ung thư.