Giải Nobel Hóa học: Mở ra lĩnh vực mới đầy tiềm năng

“Click Chemistry” là thuật ngữ nghe khá “bắt tai” (click có nghĩa là tiếng lách cách) chỉ một lĩnh vực khá mới trong hóa học, còn “hóa học sinh trực giao” chỉ những phản ứng hóa học có thể xảy ra bên trong các hệ thống sống mà không có sự can thiệp vào quá trình sinh hóa tự nhiên. Vậy thì, chúng ta nên hiểu (một cách đơn giản và chính xác) những lĩnh vực này như thế nào, và tại sao những cống hiến của ba nhà khoa học kể trên lại quan trọng đến mức họ được trao giải thưởng Nobel danh giá? Vậy chúng ta sẽ cùng tìm hiểu bản chất của Click Chemistry và hóa học sinh trực giao để giải đáp phần nào những câu hỏi này.

Khái niệm Click Chemistry

Về cơ bản, Click Chemistry không phải là một loại phản ứng hóa học, mà là một thuật ngữ/khái niệm. Khái niệm này được đặt ra không phải gần đây mà từ cuối những năm 90 của thế kỷ trước, bởi chính giáo sư Sharpless. Click chemistry đề cập đến tình huống chúng ta có hai phân tử khác nhau và những phân tử đó có thể kết nối để tạo thành một phân tử lớn hơn, một cách dễ dàng. Các nhà hóa học từ lâu đã bị thúc đẩy bởi mong muốn chế tạo các phân tử phức tạp với nhiều tính năng hữu ích, tuy nhiên quá trình chế tạo chúng thường tốn rất nhiều thời gian và chi phí. Click chemistry chính là giải pháp hiệu quả cho vấn đề đó. Để dễ hình dung, bạn hãy tưởng tượng tới một sợi dây an toàn. Một chiếc dây an toàn sẽ có hai phần, thử tưởng tượng mỗi phần cuả nó là một phân tử; giờ khi ta lồng hai phần của chiếc dây vào nhau (tức là khi hai phân tử kết hợp với nhau) ta sẽ nghe phát ra tiếng “click” (hay tiếng “lách cách” nếu nói theo ngôn ngữ Việt). Đó là nguồn gốc ra đời của thuật ngữ “click chemistry”.

Đáng chú ý là, những phân tử rời rạc khi kết hợp với nhau theo cách này thì lại rất chắc chắn, giống như khi chiếc dây an toàn của chúng ta đã được thắt vậy. Đây chính là ý tưởng cơ bản về click chemistry mà giáo sư K Barry Sharpless đã đề cập đến vào năm 1998 khi ông làm việc ở Viện Nghiên cứu Scripps, Hoa Kỳ. Giáo sư Sharpless và các cộng sự sau đó đã lần đầu tiên mô tả cụ thể khái niệm click chemistry trong bài báo nổi tiếng trên tạp chí Angewandte Chemie Intenrational Edition vào năm 2001 (đây cũng là năm giáo sư Sharpless được trao giải Nobel Hóa học lần đầu tiên, vì thế ông là người thứ năm và người duy nhất còn sống có hai giải Nobel). Gần như đồng thời và độc lập với giáo sư Sharpless, bên kia bờ Đại Tây Dương, giáo sư Mortal P. Meldal ở Phòng thí nghiệm Carlsberg, Đan Mạch (cơ quan công tác của ông tại thời điểm đó) cũng nghiên cứu về click chemistry. Cả hai nhóm đã phát triển phản ứng tiêu biểu cho click chemistry, phản ứng đóng vòng azide-alkyne có xúc tác (catalyst) là đồng (thường được viết tắt là phản ứng CuAAC).

Phản ứng xúc tác đồng kinh điển

Phản ứng kinh điển trong Click chemistry là phản ứng có xúc tác đồng giữa hai phân tử: một phân tử có gắn nhóm cuối mạch là azide (R1－N=N+=N-) và phân tử còn lại có gắn nhóm cuối mạch là alkyne (R2 ―≡). Sản phẩm của phản ứng là hai phân tử nối với nhau thông qua cầu nối là nhóm triazole. Phản ứng tổng hợp triazole (không có xúc tác đồng) đã được nhà hóa học người Mỹ là Arthur Michael (1853-1942) báo cáo lần đầu tiên vào năm 1893. Sau đó, vào giữa thế kỷ 20, nhà hóa học người Đức là Rolf Huisgen (1920-2020) đã tiến hành nghiên cứu sâu hơn về động học và điều kiện của họ phản ứng đóng vòng 1,3 lưỡng cực này, và tên của ông đã được dùng để đặt cho chúng (phản ứng Huisgen).

Tuy nhiên, trong phản ứng của Huisgen (không có xúc tác đồng, đun nóng ở 100 ℃), sản phẩm tạo ra gồm cả đồng phân (isomer) 1,4 triazole và đồng phân 1,5 triazole. Trong khi đó, nếu phản ứng được xúc tác bằng đồng thì chỉ tạo ra đồng phân 1,4 triazole, tốc độ phản ứng nhanh hơn ở nhiệt độ bình thường (20-50℃), như so sánh ở Hình 2. Sự dễ dàng trong việc tiến hành phản ứng, hiệu suất cao, và khả năng tổng hợp ra các đồng phân triazole một cách có chọn lọc, đã khiến phản ứng “click” (CuACC) trở nên cực kỳ phbiến trong giới khoa học. Hơn thế nữa, người ta có thể thay đổi chất xúc tác để tổng hợp ra những sản phẩm mong muốn khác, chẳng hạn thay xúc tác đồng bằng ruthenium (và vì thế có tên là phản ứng RuACC) sẽ tạo ra duy nhất đồng phân 1,5 triazole. Kể từ năm 2002, đã có hàng ngàn bài báo khoa học viết về CuAAC và các phản ứng “click”. Click chemistry đã hiện thực hóa mơ ước từ lâu của các nhà hóa học, giúp họ tạo nên vô vàn những phân tử có cấu trúc phức tạp bằng một lộ trình đơn giản, giống như trò chơi logo ghép hình. Chúng đã mở đường cho hàng loạt các ứng dụng như tổng hợp vật liệu mới, phát triển hóa dược phẩm v.v.

Mặc dù tiềm năng của CuAAC và các phản ứng click tương tự là rất lớn, chúng có một nhược điểm là chất xúc tác (chủ yếu là kim loại như đồng, rhutenium, niken, palladium…) có độc tính đối với tế bào nên không thể áp dụng vào cơ thể sống. Nhóm của Giáo sư Carolyn Bertozzi, khi đó đang công tác ở Đại học California, Berkeley (Hoa Kỳ), đã phát triển phản ứng click không sử dụng xúc tác đồng để khắc phục nhược điểm này của phản ứng CuAAC. Trong phản ứng của Bertozzi, thay vì dùng đồng để kích hoạt alkyne, họ biến đổi các alkyne sang dạng vòng được làm căng phồng (xem Hình 3). Sự căng phồng này làm giảm tính ổn định của alkyne và làm tăng khả năng phản ứng (để làm giảm sức căng trên các vòng). Phản ứng này vì thế có tên là Strain-promoted azide-alkyne cycloaddition (SpAAC).

Giờ đây, phản ứng click có thể ứng dụng ngay bên trong các cơ thể sống mà không làm gián đoạn quá trình sinh hóa của tế bào. Thử tưởng tượng, giờ đây các nhà khoa học có thể đưa các phân tử dò tìm (có thể phát huỳnh quang) vào trong cơ thể và gắn chúng với các phân tử mục tiêu qua phản ứng “click”, từ đó dễ dàng định vị và quan sát được các phân tử mục tiêu. Bề mặt tế bào sống giờ trở nên dễ dàng theo dõi và đánh dấu hơn rất nhiều. Hơn thế nữa, phương thức này cũng có thể được ứng dụng để vận chuyển các loại thuốc đặc trị đến các tế bào bệnh. Click chemistry hiện đang được thử nghiệm trong việc điều trị ung thư. Ngoài ra, click chemistry còn có thể dùng để nghiên cứu và tinh chỉnh các axit amin, nucleotide và DNA trong cơ thể, gắn thêm cho chúng vô vàn những tính năng mong muốn v.v.

Lời kết
Quả thật, click chemistry nói chung và ứng dụng của nó trong lĩnh vực hóa học sinh trực giao nói riêng có những đóng góp vô cùng lớn trong khoa học và cuộc sống. Rất nhiều ứng dụng hữu ích trong các lĩnh vực khoa học vật liệu, công nghệ nano, sinh học tế bào, kỹ thuật y sinh… đã và đang được phát triển rộng rãi trên cơ sở của click chemistry. Trong tương lai, lĩnh vực này sẽ còn mang đến cho nhân loại nhiều lợi ích to lớn. Có thể nói, giải Nobel Hóa học năm nay là một sự ghi nhận xứng đáng đối với cống hiến đột phá và cực kỳ hữu ích của ba nhà khoa học. Hai giáo sư Sharpless và Meldal là những người tiên phong đặt nền móng cho click chemistry, và giáo sư Bertozzi đã nâng nó lên một tầm cao mới. Đó là một quá trình rất dài, vừa sáng tạo vừa kế thừa và phát triển, thể hiện trí tuệ sắc sảo và tài năng kiệt xuất của họ.