James P. Allison: Người đi ngược đám đông

Từ những năm 1980, James P. Allison, trưởng Khoa miễn dịch và giám đốc điều hành của Nền tảng Miễn dịch trị liệu ở Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, tin rằng việc giải phóng hệ thống miễn dịch là một cách để đánh bại ung thư khi hầu như không có ai tin vào điều đó. Đến nay, một giải thưởng Nobel vào năm 2018 và một danh sách bệnh nhân ung thư sống sót ngày càng dài chính là minh chứng hùng hồn cho quan điểm đúng đắn của ông. Bài phỏng vấn ông dưới đây của tạp chí Quanta cho thấy hành trình đi ngược đám đông của ông để tìm ra một loại hình trị liệu ung thư mới này.

James P. Allison, năm nay 71 tuổi, đã nhận giải thưởng Nobel năm 2018 cho những khám phá về hệ thống miễn dịch và sự phát triển các liệu pháp giúp giải phóng hệ thống miễn dịch để tấn công ung thư một cách mạnh mẽ hơn. 

Việc giành giải thưởng Nobel đã thay đổi cuộc đời ông như thế nào?

Ồ, vâng. Có một thời gian, ngay sau buổi lễ trao giải Nobel, tôi không thể vào văn phòng của mình vì vào buổi sáng mọi người đợi tôi để họ có thể chụp ảnh selfie và xin chữ ký. Nhưng tôi cần phải nói điều này: Dù tốt hay xấu, giải thưởng Nobel và các giải thưởng khác đã xác nhận liệu pháp miễn dịch – cụ thể là chốt kiểm soát miễn dịch –  có hiệu quả trong việc ngăn chặn bệnh ung thư. Giải thưởng Nobel đã giúp khẳng định ung thư có thể được chữa khỏi.

Liệu pháp miễn dịch được cho là thay đổi lớn đầu tiên trong điều trị ung thư trong suốt 100 năm. Ông có nghĩ rằng nguồn gốc của sự hoài nghi có thể liên quan đến sự khác biệt của nó so với những gì đã trở thành điều trị tiêu chuẩn – thường là sự kết hợp của phẫu thuật, xạ trị và hóa trị?

Phần nào, tuy nhiên những loại thuốc này nhắm vào hệ thống miễn dịch, không phải tế bào ung thư. Chúng giúp giải phóng hệ thống miễn dịch để chính nó sẽ tiêu diệt ung thư. Các loại thuốc dựa trên ý tưởng rằng hệ thống miễn dịch có khả năng thích nghi của chúng ta có thể nhận ra và phá hủy các tế bào bất thường của chính chúng ta.

Và điều trị thực sự có hiệu quả! Hơn 20% bệnh nhân u ác tính di căn được điều trị bằng phương pháp này đã đạt được một phản ứng dài hạn. Trước đây, với khối u ác tính di căn, thời gian trung bình giữa chẩn đoán và tử vong là khoảng bốn tháng. Chúng tôi thấy một số bệnh nhân u ác tính đã sống tiếp 10, 20 năm sau khi được chẩn đoán. Có một người phụ nữ đã từng tham gia vào giai đoạn thử nghiệm đầu tiên với Ippy, và đã 19 năm trôi qua bà vẫn sống tốt. 

20% có đủ tốt không?

Không. Nó không phải tất cả những gì chúng tôi muốn đạt được. Nghiên cứu vẫn đang tiếp tục. Chúng tôi vẫn còn trong những ngày đầu của liệu pháp miễn dịch. Với khối u ác tính di căn, ngay bây giờ, chỉ với ipilimumab, 20 phần trăm số bệnh nhân có phản ứng. Với một loại thuốc hoạt động trên PD-1 (tế bào protein chết được lập trình 1), một chốt kiểm soát miễn dịch khác được tìm thấy độc lập bởi Tasuku Honjo của Đại học Kyoto, nó có thể tăng lên đến 30 phần trăm. Nếu bạn kết hợp cả hai, phản hồi sẽ ở mức 55%.Với các liệu pháp đơn trị liệu nhắm đến một chốt kiểm soát miễn dịch, tỷ lệ đáp ứng với ung thư thận là khoảng 30%. Nếu bạn kết hợp hai phương pháp trị liệu, nó có thể sẽ tiến gần hơn tới 50% đối với cả ung thư thận và bàng quang.

Các nhà nghiên cứu nói rằng những đột phá của liệu pháp miễn dịch có khả năng đi kèm với các phương pháp điều trị kết hợp. Ông có đồng ý không?

Chắc chắn rồi. Bởi vì ung thư có những lỗ hổng nhất định. Khi chiến đấu với nó, chúng tôi đã nghĩ không chỉ về các tế bào ung thư mà cả môi trường vi mô khối u. Đó là một điều phức tạp. Nếu bạn muốn loại bỏ khối u, bạn chỉ cần giải quyết nhiều vấn đề cùng lúc.

Trong nhiều năm, ông như đi ngược giới nghiên cứu, một người ngoài cuộc. Việc giành giải Nobel và các giải thưởng khác đã biến ông thành người trong cuộc? 

Như chúng ta nói, có khoảng 3.000 thử nghiệm liệu pháp miễn dịch khác nhau đang được tiến hành.

FDA đã phê duyệt liệu pháp ức chế điểm kiểm tra đối với  ung thư phổi tế bào không nhỏ, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư đầu và cổ, ung thư bàng quang, ung thư hạch Hodgkin, một số loại ung thư tế bào B lớn lan tỏa, ung thư thực quản và một số bệnh ung thư đại trực tràng mà có khiếm khuyết do DNA bị phá hoại. Trên thực tế, liệu pháp miễn dịch đã được phê duyệt cho bất kỳ loại ung thư nào có khiếm khuyết trong sửa chữa tổn thương DNA được gọi là mất ổn định vị vệ tinh (microsatellite instability).

James P. Allison và đồng nghiệp trong phòng thí nghiệm. 

Các công ty dược phẩm lớn bây giờ đều đã nhập cuộc. Nhiều công ty công nghệ sinh học cũng đang cố gắng để tham gia. Tuy nhiên, những gì bạn thấy là rất nhiều công ty có bằng sáng chế về các loại thuốc cũ hơn, thông thường hơn đang thử nghiệm bằng cách kết hợp chúng với các chốt kiểm soát, chỉ vì họ đã sẵn có các loại thuốc. Điều này đang được thực hiện một cách rất không cẩn trọng. Rất nhiều trong số đó đã thất bại, nhưng thông tin đó thường bị mất vì không có yêu cầu báo cáo. Đó vẫn là thông tin quan trọng. Vì vậy, nhiều kết hợp đang được thử và bị trùng lặp. Nó thật sự là một mớ hỗn độn.

Những thử nghiệm này đang được thực hiện trên bệnh nhân ung thư thực tế?

Tôi không chỉ nói đến việc rất nhiều bệnh nhân không được điều trị để giúp họ cải thiện, vấn đề còn ở chỗ chúng ta chỉ có một số lượng bệnh nhân nhất định, và những thử nghiệm tiềm năng nhất không có đủ bệnh nhân và đủ nhanh để giúp thuốc được đưa ra thị trường nhanh hết mức có thể. 

Điều này có đúng đạo đức không? 

Tôi nghĩ rằng nó phi đạo đức. Tôi nghĩ không nên có bất kỳ thử nghiệm nào mà trong đó chúng ta không học được điều gì. Tôi và Padmanee Sharma, người làm về điều trị ung thư lâm sàng, đã phát triển Nền tảng Liệu pháp Miễn dịch tại MD Anderson. Chúng tôi hiện đang tham gia vào 117 thử nghiệm khác nhau. Khi nhận được mô khối u từ bệnh nhân trước và sau khi điều trị, chúng tôi mổ xẻ nó, tìm kiếm những thay đổi trong các tế bào, biểu hiện và cấu trúc gene. Điều này có thể cho chúng ta biết một vài điều về những gì đã xảy ra. Nếu chỉ tìm kiếm một tín hiệu lâm sàng rằng một loại thuốc có tác dụng hay không, và đó là tất cả, chúng tôi có thể sẽ không học được gì.

Một câu hỏi cá nhân. Padmanee Sharma là người vợ thứ hai của ông. Một trong những câu chuyện lưu truyền là khi ông cầu hôn bà ấy, ông đã nói rằng chúng ta nên kết hôn vì không ai khác có thể chịu đựng được một trong hai.

Ý tôi là, không ai thích một trong hai chúng tôi, vì cả hai chúng tôi đều quá quan tâm tới tế bào T – các tế bào tấn công của hệ thống miễn dịch.

Bây giờ ông đã kết hôn, ông và bà có nói về các tế bào T cả ngày không?

Cũng có nhiều lúc, đúng vậy. Đó là những gì chúng tôi quan tâm. Chúng tôi cũng nói về âm nhạc, và chúng tôi cũng có thời gian để nghỉ ngơi thư giãn.
Nhưng không một ngày nào trôi qua mà chúng tôi không nói về một điều gì đó liên quan đến các tế bào T, đặc biệt là do chúng tôi làm việc cùng nhau trên Nền tảng Liệu pháp Miễn dịch.

Chúng ta có thể quay lại một chút ở đây không? Tôi tự hỏi điều gì đã thu hút ông làm nghiên cứu khoa học ngay từ đầu.

Không. Khi tôi bắt đầu học đại học, tôi biết tôi muốn làm về sinh học – hoặc là một bác sĩ. Cha tôi đã từng là một bác sĩ ở vùng nông thôn. Khi còn học đại học – tại trường Texas – tôi đã thấy rằng đào tạo y khoa giống như lấp đầy kiến thức. Công việc của tôi chỉ đơn giản là đóng gói: chỉ cần có rất nhiều thông tin sẵn trong đầu. Và tốt hơn là nên đúng! Bởi vì nếu bạn sai, bạn có thể làm tổn thương bệnh nhân của mình.

Là một nhà nghiên cứu khoa học, bạn có thể sai. Bạn có một ý tưởng về một cái gì đó mà không ai hiểu và bạn đang cố gắng tìm ra nó. Và cách duy nhất bạn có thể làm là đặt ra một giả thuyết và thực hiện một thí nghiệm để rồi kết luận: Không, không phải như vậy.

Tại sao ông chọn nghiên cứu ung thư? Vì mẹ, cha và anh trai của ông đã mất vì ung thư ư? Đó có phải là một phần động lực?

Động lực của tôi là một điều phức tạp. Tôi là một nhà khoa học cơ bản. Đó là những gì đã thúc đẩy tôi. Tôi có thể nói rằng tôi được thúc đẩy để nghiên cứu về bệnh ung thư. Tôi vào khoa học vì tôi thích khoa học.

Quay lại thời gian khi ông đang thực hiện nghiên cứu đầu tiên của mình, miễn dịch học không phải là một lĩnh vực đặc biệt thu hút. Đó chắc chắn không phải là nơi mà một anh chàng thông minh có thể tạo được danh tiếng cho mình. Tại sao ông lại theo đuổi nó? 

Ông nói đúng. Khi tôi lần đầu tiên đến Berkeley vào những năm 1990, họ đang cố gắng xác định lại sinh học hiện đại, và một số người thậm chí phản đối kịch liệt việc có một khoa miễn dịch hay không. Họ cảm thấy rằng miễn dịch học không phải là một môn học thực sự bởi vì nó không đối phó với các quá trình sinh học cơ bản, quá trình tĩnh áp dụng cho mọi thứ. Để trở thành một nhà sinh vật học thực thụ, họ tin rằng chúng ta cần nghiên cứu những thứ như cách sao chép DNA, cách tạo protein hoặc cách tạo RNA. Tôi nghĩ rằng họ thật ngớ ngẩn.

Tại sao ngớ ngẩn?

Bởi vì có những yếu tố chính của miễn dịch học mà các nhà miễn dịch học vẫn chú ý đến dù người ngoài không thấy. Sinh học tế bào T là một ví dụ. Tôi muốn biết làm thế nào hệ thống miễn dịch nhận ra những sinh vật ngoại lai. Làm thế nào có thể nhận ra điều đó? Điều gì quy định điều đó? Các tế bào và phân tử liên quan gì đến nhau? Điều gì giúp hoặc ngăn bạn nhận ra bản thân? Tất cả những điều này là duy nhất của hệ thống miễn dịch. Đó là những câu hỏi khiến tôi tò mò. Cuối cùng tôi đã xác định được thụ thể kháng nguyên tế bào T, đó là cách các tế bào T nhận ra bất cứ điều gì.

Vì vậy, làm thế nào ông có thể chiến đấu chống lại xu hướng khoa học thông thường?

Sau quá trình làm postdoc tại Scripps, tôi chuyển đến cơ sở MD Anderson mới ở Smithville, Texas. Nó rất mới và rất cô lập. Chỉ có sáu giảng viên. Tôi là nhà miễn dịch học duy nhất ở đó, vì vậy không có ai nói với tôi rằng tôi đã sai.Tôi nghĩ rằng, hoặc là tôi quá ngu ngốc để hiểu, hoặc không ai biết họ nói về cái gì. Tôi chỉ cần ngồi xuống và tìm ra điều gì đó hợp lý với tôi, đưa ra những giả định và dự đoán nhất định, và chỉ cần làm điều đó.

Tại sao ông có đủ niềm tin vào bản thân để đi một mình?

Bởi vì tôi có thể đưa ra một số giả định tối thiểu nhất định, dựa trên một ít dữ liệu. Tôi biết khoa học là gì. Tôi biết làm thế nào để sử dụng nó. Nếu ai đó cho tôi thấy rằng tôi đã sai và có một số dữ liệu mà thuyết minh cho tôi về điều đó, thì tôi sẽ thừa nhận tôi sai. Ý tôi là, tôi đã phải làm điều đó một vài lần. [Cười.] Không quá thường xuyên, cảm ơn Chúa.

Khi chúng ta gặp nhau năm năm trước, ông kể cho tôi về một trong những khoảnh khắc lớn trong cuộc đời ông. Ông thực sự là một  nhạc sĩ đồng quê, và một lần, khi ông còn là một postdoc, ông đã đi chơi với Willie Nelson. Ông có còn gặp Nelson?

Tôi vẫn. Nếu ông ta trình diễn gần đây, tôi sẽ biết. Tôi đã chơi với họ trên Austin City Limits. Đó là một vấn đề khá lớn – có 70.000 người ở đó. Lần cuối cùng tôi cùng chơi với ông ta là tại trang trại của ông ta. Chúng tôi đã làm một bản hòa tấu phúc âm với ban nhạc Mavis Staples và Willie, và tôi chơi kèn hòa âm. Đó là niềm vui.

Tôi đã từng hỏi liệu ông thích trên bia mộ có ghi: Jim Allison, người đã chơi nhạc cùng Willie, hay: “Tôi đã chữa khỏi ung thư”. Vì hiện giờ ông có thể nói ông đã hoàn thành cả hai, câu trả lời là gì? 

Bất cứ cái nào. Tôi nghĩ tôi sẽ viết cái gì đại loại như “thế giới là một nơi tốt hơn bởi vì tôi đã từng ở đó”.□

Minh Châu lược dịch

Nguồn bài và ảnh: https://www.quantamagazine.org/nobel-laureate-james-p-allison-cures-cancers-with-immunotherapy-20200203/