Nhân chuyện Aslem: Nghiên cứu, phê chuẩn và quản lí thuốc

Thuốc Aslem được phát triển trong bối cảnh đó. Nhưng trong vài tuần qua, đã có hiện tượng “nhiễu thông tin” về chức năng và hiệu quả của thuốc. Trong khi có phóng viên gọi thuốc là “thần dược”, hay các nhà sản xuất tự tin rằng thuốc của họ nghiên cứu và sản xuất có hiệu quả kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân, thì các chuyên gia cho rằng thuốc không có hiệu quả lâm sàng. Đối với những ai làm trong ngành y và có quan tâm đến câu chuyện, vấn đề trở nên khó khăn hơn vì hầu như không có một thông tin khoa học đáng tin cậy nào về thuốc Aslem được công bố trên các tập san khoa học quốc tế, và do đó, không thể đánh giá hiệu quả của thuốc ra sao. Qua câu chuyện này, tôi thấy nổi cộm 2 vấn đề liên quan đến nghiên cứu khoa học, và phê chuẩn và quản lí dược phẩm.

Vấn đề nghiên cứu khoa học

Tìm trong thư viện y khoa quốc tế (PubMed), người viết bài này không thấy một kết quả nghiên cứu nào liên quan đến thuốc Aslem. Như vậy, có thể nói rằng tất cả kết quả liên quan đến thuốc chưa bao giờ được bình duyện (hay “phản biện”) bởi giới chuyên môn quốc tế.

Tìm trên mạng, tôi thấy một thông tin khoa học liên quan đến thuốc dưới hình thức một báo cáo tóm lược (abstract) của Trung tâm thông tin khoa học và công nghệ quốc gia. Theo báo cáo này, Aslem là một loại thuốc kích thích hệ thống miễn dịch được nghiên cứu và phát triển tại Đại học Dược Hà Nội [1]. Như vậy, thuốc không có chức năng điều trị, mà chỉ hỗ trợ điều trị ung thư.

Vẫn theo báo cáo trên, Aslem đã được thử nghiệm ở 23 bệnh nhân ung thư ruột tại Bệnh viện Việt Đức từ tháng 5/2005 đến 5/2006, và kết quả cho thấy sau khi điều trị số tế bào CD3+ và CD8+ ở bệnh nhân được khôi phục mức độ lúc ban đầu (trước khi giải phẫu) và tăng cao sau khi giải phẫu. Tuy nhiên, rất tiếc báo cáo không cung cấp dữ liệu cụ thể tăng bao nhiêu, nên rất khó đánh giá hiệu quả của thuốc. Ngoài ra, vì đây là một nghiên cứu không có nhóm chứng (control, tức nhóm không được điều trị bằng Aslem), nên chúng ta cũng không thể kết luận rằng thuốc có hiệu quả khả quan hơn các thuốc hiện hành hay khả quan hơn so với người không dùng thuốc nào.

Qua báo chí, tôi biết rằng thuốc còn được thử nghiệm ở 88 bệnh nhân ung thư phế quản tại Viện Lao và Bệnh phổi trung ương, ở 74 bệnh nhân ung thư vú ở Bệnh viện K. Nhưng kết quả lại được mô tả rất khác nhau: trong khi có tin cho rằng “Những bệnh nhân này đều có cải thiện về thời gian sống thêm 4 năm so với nhóm bệnh nhân không được điều trị” [2], lại có ý kiến của chuyên gia rằng “Kết quả điều trị giữa nhóm nghiên cứu (được dùng Aslem kèm theo các biện pháp điều trị thông thường) và nhóm đối chứng (không dùng Aslem) không khác nhau.” [3] Lại có ý kiến của một chuyên gia về một số trường hợp cụ thể mà theo đó bệnh nhân ung thư từng được uống thuốc Aslem từ 10-15 năm trước và cho đến nay vẫn “sống khỏe mạnh” [2].

Tất cả các thông tin trên đây cho thấy thuốc Aslem chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống hay theo đúng những qui trình nghiên cứu khoa học. Theo kinh nghiệm của người viết bài này, trong lĩnh vực ung thư học, nghiên cứu về hiệu quả của thuốc trên một số nhỏ bệnh nhân (dưới 100 người) trong vòng 6 tháng hay 1 năm thì không thể nào cho ra kết quả đáng tin cậy được. Với những dữ liệu ban đầu, rất dễ dàng ước tính số lượng bệnh nhân cần thiết cho một công trình nghiên cứu về ung thư. Chẳng hạn như nếu giả thiết rằng tỉ lệ sống sót trong nhóm sử dụng thuốc bổ trợ Aslem là 70% sau 2 năm, và trong nhóm không sử dụng thuốc Aslem là 50%, thì số lượng bệnh nhân cần thiết cho nghiên cứu phải 300 người. Nếu mức độ ảnh hưởng của thuốc thấp hơn (như tỉ lệ sống sót 70% so với 60%) thì số lượng bệnh nhân có thể lên đến 1.700 người để có thể kết luận về hiệu quả của thuốc một cách đáng tin cậy.

Thật vậy, nhìn qua y văn quốc tế, dễ dàng thấy rằng phần lớn nghiên cứu về thuốc điều trị (hay hỗ trợ điều trị) ung thư đều được tiến hành trên hàng ngàn bệnh nhân với thời gian theo dõi tối thiểu là 1 năm, nhưng đại đa số là 3 năm. Bất cứ nghiên cứu nào được tiến hành trên một số lượng nhỏ bệnh nhân mà kết quả có thể biết trước được là không có giá trị cao thì câu hỏi về y đức có thể đặt ra.

Cố nhiên, đứng trên quan điểm khoa học, không thể dựa vào một số trường hợp đơn lẻ để thẩm định hiệu quả của thuốc. Trong thực tế, không ai biết có bao nhiêu trường hợp sử dụng thuốc mà không có hiệu quả. Ngoài ra, cần phải nói thêm rằng có một số trường hợp bệnh nhân hết bệnh do sự dao động sinh học của tế bào, chứ chẳng phải do thuốc nào. Chỉ khi nào có nhiều nghiên cứu có phương pháp và hệ thống thì bằng chứng về hiệu quả của thuốc mới có thể đánh giá khách quan được.

Tưởng cần nói thêm rằng trong hoạt động phát triển thuốc, thông thường một thuốc đến tay người tiêu dùng hay bệnh nhân phải trải qua một thời gian khá dài với nhiều giai đoạn nghiên cứu. Những bước đầu tiên trong việc phát triển thuốc đương nhiên diễn ra ở phòng thí nghiệm, nơi mà các nghiên cứu cơ bản về ảnh hưởng của thuốc có thể theo dõi trên tế bào. Nếu một hợp chất hay thuốc có tác dụng trên tế bào, bước kế tiếp là thử nghiệm trên động vật như chuột. Nếu kết quả thử nghiệm trên động vật có triển vọng và không có phản ứng phụ đáng kể, thuốc có thể được thử nghiệm ở con người. Thử nghiệm thuốc ở con người là giai đoạn cuối trong qui trình phát triển thuốc (xem box). Một thuốc chỉ có thể tiến đến giai đoạn này nếu nó được chứng minh là có hiệu quả tích cực hay triển vọng qua thử nghiệm trên động vật, và không có những phản ứng xấu đến sức khỏe con người.

Cho đến nay, không một thông tin nào về nghiên cứu cơ bản liên quan đến thuốc Aslem được công bố. Ngay cả những kết quả mà báo chí đề cập đến cũng chưa thấy xuất hiện trên một tập san khoa học đáng tin cậy nào. Trong bối cảnh như thế, thật là đáng tiếc khi các nhà nghiên cứu đã vội vã công bố trên báo chí về hiệu quả của thuốc. Việc làm này không nhất quán với qui ước Ingelfinger (tức nhà khoa học chỉ phát biểu về kết quả khi nào một tập san đã công bố kết quả đó) mà các nhà khoa học quốc tế vẫn xem là kim chỉ nam cho hoạt động khoa học và tương tác với truyền thông.

Vấn đề phê chuẩn và quản lí thuốc

Dược phẩm là loại hàng hóa đặc biệt, vì sự ảnh hưởng trực tiếp của thuốc đến sức khỏe con người. Chính vì thế mà ở các nước phát triển, chính phủ thường có một hệ thống quản lí thuốc rất chặt chẽ, ngay từ khâu nghiên cứu, phê chuẩn, đến tiêu thụ. Có thể nói qui trình phê chuẩn của FDA (Food and Drug Admininistration – Cục quản lí thực phẩm và thuốc) của Mĩ là một mô hình chuẩn được nhiều nước trên thế giới áp dụng. Nói một cách ngắn gọn, các nhà sản xuất (công ti dược) phải chứng minh rằng thuốc của họ có hiệu quả và an toàn trước khi được phê chuẩn cho xuất hiện trên thị trường và điều trị bệnh nhân. Để chứng minh hai khía cạnh này (hiệu quả và an toàn), công ti phải tiến hành một loạt nghiên cứu qua 3 khâu: khâu 1 gồm các nghiên cứu tiền lâm sàng (pre-clinical study), tức nghiên cứu trên tế bào và chuột hay động vật; khâu 2 bao gồm các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I, II và III trên người; và khâu 3 là kiểm tra dữ liệu và phê chuẩn.

Không phải thuốc nào cũng đều suôn sẻ qua ba “cổng” như vừa mô tả. Thật ra, ngay từ khâu đầu, chỉ 1 trong số 5000 hợp chất là thành công để có thể tiến đến nghiên cứu lâm sàng ở khâu 2. Một số thuốc sau khi thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I cũng có thể thất bại vì lí do không an toàn hay vì không có hiệu quả, và sẽ không bao giờ đến khâu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II hay III. Thông thường, thời gian trung bình từ khi khám phá cho đến khi thuốc được bày bán trên thị trường là 12 năm, và tốn khoảng 359 triệu USD cho nghiên cứu khoa học.

Sau khi hoàn tất các nghiên cứu tiền lâm sàng và nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I, II và III, nhà sản xuất phải nộp tất cả số liệu, dữ liệu, kết quả nghiên cứu cho FDA để được duyệt xét và phê chuẩn cho sử dụng. Thông thường mỗi đơn như thế dài đến 100.000 trang giấy và nhiều đĩa CD gồm các dữ liệu ở dạng mà các chuyên gia FDA có thể kiểm tra bằng phân tích thống kê. FDA có hàng trăm chuyên gia về y khoa lâm sàng, dịch tễ, thống kê, sinh hóa học độc tố, v.v… phân tích và bình duyệt đơn của nhà sản xuất. Phần lớn các hội đồng này là các giáo sư và nhà khoa học từ các đại học. Nhân sự của FDA hiện nay là khoảng 9.000 người, trong số này có gần 500 chuyên gia thống kê sinh học chuyên phân tích và … soi mói các dữ liệu nghiên cứu! Đây là một đội chuyên gia được xem là đáng sợ nhất của các công ti dược, vì chỉ một bình duyệt tiêu cực của họ là toàn bộ hồ sơ phải làm lại! Chỉ khi nào hội đồng này phê chuẩn thì thuốc mới được sử dụng theo chỉ định.

Sau khi thuốc được sử dụng, nhà sản xuất còn có trách nhiệm phải thu thập dữ liệu và báo cáo tất cả những trường hợp phản ứng bất thường hay tai biến liên quan đến thuốc cho FDA biết. Không ít trường hợp thuốc đã qua phê chuẩn và sử dụng cho điều trị, nhưng sau khi phát hiện phản ứng tiêu cực và tai biến lại phải rút khỏi thị trường. Trường hợp thuốc Vioxx là một ví dụ tiêu biểu.

Mô tả qui trình phê chuẩn thuốc của FDA tôi không có ý nói nước ta phải làm như thế, vì điều kiện địa phương chưa cho phép chúng ta có một hệ thống cồng kềnh như thế. Tuy nhiên, qua qui trình phát triển, nghiên cứu và phê chuẩn thuốc như mô tả trên, chúng ta thấy cách làm ở nước ta có phần khác biệt lớn. Thật vậy, trong trường hợp Aslem, Cục Quản lí dược Việt Nam (thuộc Bộ Y tế) đã phê chuẩn cho lưu hành từ tháng 7/2007, trong khi kết quả nghiên cứu vẫn còn trong vòng tranh cãi! Đã có người đặt vấn đề việc phê chuẩn như thế là hơi vội vã.

Một câu chuyện cũ nhưng có ý nghĩa cho ngày nay

Y học trong những năm cuối thế kỉ 20 cho đến nay (và có thể trong thế kỉ 21) dựa vào triết lí của y học thực chứng (evidence-based medicine). Theo triết lí này, thực hành lâm sàng phải dựa vào bằng chứng khoa học. Bằng chứng khoa học được đúc kết từ nhiều nghiên cứu dịch tễ và lâm sàng. Trong y học thực chứng, tất cả những ý kiến cá nhân dù là của các chuyên gia hay giáo sư đầu ngành không thể xem là bằng chứng, hay là loại “bằng chứng” có giá trị khoa học thấp nhất.

Thực hành lâm sàng không dựa vào bằng chứng khoa học có thể dẫn đến nhiều hệ quả nghiêm trọng. Một trong những hệ quả đó có liên quan đến thuốc HRT. Đầu thập niên 1980s và 1990s, liệu pháp trị liệu thay thế hormone (HRT — hormone replacement therapy) được xem là một loại “thần dược” dùng để điều trị các triệu chứng sau thời kì mãn kinh và loãng xương. Thời đó, giới y khoa tin rằng HRT sẽ làm cho phụ nữ trẻ trung hơn, sẽ ngăn ngừa bệnh tim mạch và loãng xương trong những phụ nữ có tuổi. Trong các trường y, một số giáo sư còn đi xa hơn, răn đe sinh viên rằng tình trạng HRT chưa được sử dụng rộng rãi ở các phụ nữ sau thời mãn kinh là một tội phạm trong ngành y! Nhưng đó chỉ làm niềm tin, vì lúc đó chưa có những nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized controlled clinical trial) để đánh giá một cách khách quan hiệu quả của thuốc ra sao.

Đến năm 1998, kết quả của một nghiên cứu lâm sàng có tên là “Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study” (HERS) công bố cho thấy HRT chẳng những không ngăn ngừa bệnh tim, mà còn làm tăng nguy cơ ung thư vú, và một số bệnh khác. Có người ước tính rằng có hàng vạn ca ung thư vú ở Mĩ chỉ do sử dụng HRT. Kết quả nghiên cứu này làm cho giới y khoa Tây phương ngẩn ngơ! Ai cũng ngạc nhiên đến nỗi không tin kết quả nghiên cứu! Mới đây, một nghiên cứu qui mô khác cũng cho thấy HRT có hại nhiều hơn là lợi cho bệnh nhân. Nhưng sự thật vẫn là sự thật, và y khoa phải hành động dựa vào bằng chứng khoa học. Vì thế, thuốc HRT không còn xem là thần dược nữa mà phải được sử dụng có kiểm soát chặt chẽ.

Trường hợp HRT trên đây cho thấy nhiều phương pháp trị liệu hiện hành không có hiệu nghiệm như chúng ta mong tưởng. Thậm chí, trong quá trình điều trị, thuốc còn có thể gây nên tổn hại cho bệnh nhân. Phần lớn các phương pháp điều trị trong y học chưa bao giờ được kiểm tra, đánh giá bằng các phương pháp khoa học khách quan. Có thể nói rằng thuốc Aslem cũng nằm trong trường hợp này. Nhưng cho đến nay, khách quan mà nói, vẫn chưa có đủ bằng chứng khoa học để bác bỏ tác dụng của Aslem. Do đó, có lẽ ưu tiên hàng đầu hiện nay là tiến hành một số nghiên cứu độc lập để đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc. Ngoài ra, cần phải phân tích lại các dữ liệu nghiên cứu trong quá khứ để đi đến một mô hình nghiên cứu mới và sáng tạo hơn [4]. Câu chuyện chung quanh thuốc Aslem cho thấy đã đến lúc các giới chức y tế cần áp dụng các nguyên tắc và nguyên lí của y học thực chứng trong việc đánh giá hiệu quả và an toàn, và phê chuẩn thuốc trong tương lai.

Chú thích:

[1] Tài liệu của Trung tâm thông tin khoa học và công nghệ quốc gia (National Center for Scientific and Technological Information) viết: “Initial evaluation of the effect of Fufol-Aslem combination therapy on the immune parameters of peripheral blood in adjuvant treatment of post-surgery colorectal cancers [Bước đầu đánh giá tác dụng của phác đồ Fufol-Aslem trên các thông số miễn dịch máu ngoại vi trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật ung thư đại trực tràng] / Đỗ Tuấn Minh,Nguyễn Hoàng Anh, Đào Kim Chi,… // TC Dược học . -2006. -No 9. -p. 19-22. -(vie). -ISSN 0866-7225.

Aslem, a nonspecific immunostimulant sythesized at Hanoi college of pharmacy has long been used as an adjuvant therapy in treatment of cancer. The primary investigation of the effects of Fufol-Aslem on the peripheral blood immune parameters of 23 colorectal cancer patients treated at the department of gastrointestinal surgery, Viet Duc hospital (from 05/2005 to 05/2006) showed that: At the end of the treatment, the number of CD3+ and CD8+ in the Aslem group restored the level before surgery and increased remarkably in comparison with the level after surgery. The PHA-induced transformation rate of the treated group also grew significantly in comparison with both levels before and after surgery. By group tended to decrease after the surgery.”
[2] Người lao động, số ra ngày 2/3/2008. “Thuốc Aslem: điều trị hỗ trợ ung thư”
[3] Tuổi Trẻ, 3/3/2008. “Aslem có kéo dài cuộc sống của bệnh nhân ung thư?”
[4] Chúng tôi có kinh nghiệm về các phương pháp mới trong việc thiết kế nghiên cứu thích hợp cho ngành ung thư, và có thể cố vấn trong vấn đề này.