Phát hiện cách các kẻ xâm lấn di truyền cổ đại nhảy vào DNA của chúng ta

Hàng tỉ năm trước, khi các hình thức sống sơ khai trở nên ngày một phức tạp hơn, một hợp phần gene đã trở thành một dạng kẻ xâm lấn hệ gene. Sử dụng một cơ chế sao chép và dán, đoạn mã độc hại này đã tự sao chép và gắn chính nó lần nữa và lần nữa vào các hệ gene.

Theo thời gian, tất cả các sinh vật nhân thực đều thừa hưởng đoạn mã này – bao gồm cả chúng ta. Trên thực tế, chính yếu tố di truyền cổ đại này đã viết trong 1/3 hệ gene người – và nó được coi như DNA ‘rác’, mãi cho đến gần đây người ta vẫn nghĩ như vậy.

Hợp phần gene này được gọi là LINE-1, và sự xâm nhập khủng khiếp của nó vào hệ gene có thể gây nhiều hậu quả, dẫn đến những đột biến do bệnh tật. Một protein chính mang tên ORF2p tạo điều kiện cho những hoạt động này thành công – nghĩa là hiểu về cấu trúc và cơ chế của ORF2p có thể rọi ánh sáng vào các đích điều trị tiềm năng mới cho vô số bệnh tật.

Hiện tại, trong hợp tác với hơn 10 nhóm nghiên cứu hàn lâm và công nghiệp, các nhà nghiên cứu Rockefeller đã tìm hiểu cấu trúc lõi ở độ phân giải cao của protein này, qua đó tìm thấy những tia nhìn mới về các cơ chế bệnh sinh của LINE-1. Kết quả được xuất bản trên Nature ¹.

“Nghiên cứu nay sẽ hỗ trợ việc thiết kế thuốc hướng đích LINE-1 và có thể dẫn đến các liệu pháp và chiến lược mới để chiến đấu với ung thư, các bệnh tự nhiễm, suy giảm thần kinh và những bệnh lão hóa khác”, tác giả chính John LaCava, phó giáo sư trường đại học Rockefeller.

Sự tiến hóa kỳ lạ

LINE-1 là một nhân tố chuyển vị ngược, một dạng mã di truyền cơ động chuyển RNA trở lại DNA trong khi sao chép và viết chính nó vào những vị trí khác nhau thông qua hệ gene của một sinh vật. Có những dạng khác nhau của nhân tố chuyển vị ngược, bao gồm các retrovirus nội sinh (ERVs), tương tự với HIV và Hepatitis B (HBV).

Nguồn gốc của LINE vẫn còn chưa rõ ràng nhưng có một sự kết nối tiến hóa với các intron nhóm 2 (trình tự nucleotide không có chức năng mã hóa trong một gene), một lớp các yếu tố cơ độc cổ đại từ 2,5 tỉ năm trước. Nhân tố chuyển vị ngược như LINE-1 đang tiến hóa với các sinh vật vật chủ của mình trong vòng từ 1 đến 2 tỉ năm.

“Đó là một cuộc chiến đang tiếp diễn giữa nỗ lực của LINE-1 để gắn chính nó với cơ chế bảo vệ vật chủ của hệ gene chúng ta”, đồng tác giả Trevor van Eeuwen, một postdoct ở Phòng thí nghiệm Sinh học tế bào và cấu trúc Rockefeller nói.

Hàng triệu mảnh di truyền được trích xuất từ LINE-1 được tìm thấy trong các tế bào của chúng ta. Một khối lượng lớn trong số đó không hoạt động, bằng chứng của những nỗ lực thất bại trong việc tấn công vào cỗ máy sao chép. Nhưng có khoảng 100 LINE-1s được vận hành – và thông thường là vô dụng. Một protein được tạo ra từ LINE-1, mang tên ORF1p, được các tế bào ung thư tạo ra, như một nghiên cứu gần đây của LaCava, Michael P. Rout, và đồng nghiệp của họ miêu tả.

LaCava và Martin Taylor, của Bệnh viện Massachusetts và trường Y Harvard, đã hợp tác nghiên cứu LINE-1 và các protein của nó trong hơn một thập kỷ nhưng bởi vì ORF2p biểu hiện quá chậm và không thường xuyên, nên chúng ta vẫn còn chưa hiểu biết nhiều về nó. “LINE-1 rất khó để nghiên cứu bởi vì các đặc trưng kỳ lạ của chúng”, LaCava nói.

“Ví dụ, có một chu trình sao chép hiếm hoi và protein ORF2p mà chưa từng được ai nắm bắt. Nhưng Marty và tôi cuối cùng cũng chạm đến nơi mà nghiên cứu của chúng tôi đủ sức chạm đến và chúng tôi có thể bắt đầu nghiên cứu về cấu trúc của nó”.

Taylor tạo ra những bước tiến quan trọng trong việc tinh lọc đoạn dài ORF2p cũng như một phiên bản “lõi” ngắn để tạo điều kiện thuận lợi cho sao chép L1; nhưng tiến bộ đó cho phép tạo ra các đột phá tiếp theo.

Đa zi năng

Bằng việc kết hợp tinh thể học tia X và cryo-EM, nhóm nghiên cứu khám phá hai miền mới trong lõi ORF2p tham gia vào năng lực tự tạo ra các bản sao chép chính LINE.

ORF2p có những đáp ứng cấu trúc độc đáo phù hợp cho những nỗ lực đó, van Eeuwen nói. Đó là một dạng protein đa zi năng, có năng lực điều khiển mọi thứ từ sao chép đến tự gắn. Nhưng trong khi phần lớn các virus cần hàng trăm protein phiên mã ngược để sao chép thì ORF2p tự mình làm tất.

Khi LINE-1 được kích hoạt trong tế bào chất, “nó đóng vai trò như một kẻ bắt bước virus. Nó tạo ra những vật liệu lai RNA:DNA trông giống như lây nhiễm virus”, van Eeuwen lưu ý. Tài bắt chước virus cho thấy một giải pháp có thể là câu đố về cách ORF2p hoạt hóa hệ miễn dịch bẩm sinh, góp phần tạo ra bệnh tự miễn và các điều kiện gây bệnh khác.

Nghiên cứu của họ phát hiện ra những tương tác với vật liệu di truyền trong tế bào chất kích hoạt các con đường chống virus cGAS/STING. Đổi lại, các con đường là nguyên nhân dẫn đến việc các tế bào để tạo ra những interferon (một nhóm các protein tự nhiên được sản xuất bởi các tế bào của hệ miễn dịch ở hầu hết các động vật nhằm chống lại các tác nhân ngoại lai), kích thích hệ miễn dịch và dẫn đến viêm nhiễm, theo một cách tương tự với những gì diễn ra trong suốt giai đoạn bị một virus lây nhiễm.

“Chức năng chủ yếu của nó xuất hiện chủ yếu để sinh sôi nảy nở các bản sao của chính nó, và vì LINE-1 di chuyển theo các chuỗi xung quanh, có một cơ hội để các chuỗi có thể phá vỡ một gene”, ông nói. “Nhưng có một cơ hội để chúng có thể tạo ra các yếu tố di truyền mới hay các chức năng mới có lợi ích cho vật chủ”.

Con đường phía trước

Trong tương lai, các nhà nghiên cứu sẽ xem xét cách khám phá hai miền lõi mới và hiểu các chức năng của chúng. Trong lúc đó, “giải thích ORF2p về mặt cấu trúc của chúng tôi đặt nền tảng cho các nghiên cứu tương lai, vốn rất cần thiết cho phân tích và cải thiện hiểu biết của chúng ta trong cơ chế gắn vào LINE-1, sự tiến hóa của nó và các vai trò của nó với bệnh tật”, van Eeuwen nói.

Họ cũng muốn khám phá các ứng dụng lâm sàng tiềm năng của các phát hiện mới. Bởi vì có một mối quan hệ hình thái giữa các retrotransposon (nhân tố chuyển vị ngược) và các retroviruse nên trong nghiên cứu mới, họ đã thử kiểm tra các xử lý đó với retroviruse của HIV và HBV để xem liệu chúng có kiềm chế được LINE-1 hay không. Việc chúng không thực hiện được nhiệm vụ này cho thấy thiết kế các liệu pháp sẽ được ‘may đo’ riêng để phù hợp với đặc tính độc nhất vô nhị của LINE-1.

“Công trình này sẽ mở cánh cửa tới thiết kế thuốc phù hợp với các chất ức chế LINE-1, và chúng tôi hy vọng chúng sẽ sớm dẫn đến các ca điều trị lâm sàng”, LaCava nói.

Và như Rout cho biết thêm, “nghiên cứu này sẽ nhấn mạnh vào tiềm năng của việc tích hợp nhiều dạng khác nhau của dữ liệu – và chuyên môn của nhiều phòng thí nghiệm khác nhau – để giải quyết những câu hỏi y sinh cơ bản”.

Anh Vũ tổng hợp

Nguồn: https://medicalxpress.com/news/2023-12-revealing-ancient-genetic-invader-inhabits.html

https://www.rockefeller.edu/news/35133-revealing-how-an-ancient-genetic-invader-inhabits-our-dna/

————————————————

1.https://www.nature.com/articles/s41586-023-06947-z