Kháng sinh tổng hợp có thể hiệu quả trước siêu vi khuẩn kháng thuốc
Hàng thập kỷ nghiên cứu khoa học ở trường đại học Duke đã đi đến phát hiện một chiến lược kháng sinh mới để đánh bại vi khuẩn gam âm như Salmonella, Pseudomonas và E. coli, thủ phạm gây ra nhiều bệnh lây nhiễm qua đường tiểu (UTIs). Phân tử tổng hợp hoạt động rất nhanh và rất bền bỉ ở các thử nghiệm trên động vật.
Phân tử tổng hợp này hoạt động bằng cách kết hợp với một vi khuẩn tạo ra lớp lipid bên ngoài. “Nếu anh phá vỡ sự tổng hợp của màng bên ngoài tế bào, tế bào đó không thể sống sót được”, Pei Zhou, một giáo sư sinh hóa tại trường Y Duke, nói. “Hợp chất của chúng tôi rất tốt và rất tiềm năng”.
Hợp chất này, mang tên LPC-233, là một phân tử nhỏ đã chứng tỏ được hiệu quả trong việc phá hủy quá trình sinh tổng hợp lipid màng ngoài của mọi vi khuẩn gram âm đã được họ thử nghiệm. Các đồng tác giả tại ĐH Lille ở Pháp đã thử nghiệm nó với một bộ sưu tập gồm 285 chủng vi khuẩn, bao gồm một số có độ kháng rất cao với kháng sinh thông thường và đều giết được chúng.
Và nó thực hiện việc này rất nhanh. “LPC-233 có thể giảm thiểu sự lưu hành của vi khuẩn tới 100.000 lần chỉ trong vòng bốn giờ”, Zhou nói.
Hợp chất này cũng đủ khả năng bền bỉ để có thể sống sót theo mọi đường tới đường tiểu sau khi vào cơ thể qua đường miệng. Điều này khiến nó hứa hẹn là một công cụ quan trọng chống lại các lây nhiễm qua đường tiểu.
Các xét nghiệm đều diễn ra với các mức nồng độ hợp chất rất cao, điều đó chứng tỏ “các tỉ lệ thấp của các đột biến kháng tự phát trong những vi khuẩn đó”, theo bài báo miêu tả phát hiện được xuất bản trên tạp chí Science Translational Medicine.
Trong những nghiên cứu trên động vật, hợp chất này đều thành công khi được đưa vào qua đường miệng và tĩnh mạch hoặc được tiêm vào bụng. Trong một thực nghiệm, chuột đã mang một liều vi khuẩn kháng đa thuốc cực lớn nhưng đã qua khỏi nhờ hợp chất mới này.
Cuộc tìm kiếm hợp chất này đã diễn ra trong hàng thập kỷ bởi vì những đòi hỏi tỉ mỉ và an toàn đối với phân tử tổng hợp.
Zhou có được sự hợp tác của đồng nghiệp, Christian Raetz, giáo sư phụ trách sinh hóa của Duke, để bắt đầu cuộc tìm kiếm hàng thập kỷ này. “Ông ấy đã dành toàn bộ sự nghiệp của mình để nghiên cứu theo hướng này”, Zhou nói. “Tiến sĩ Raetz đã đề xuất một ý tưởng mang tính dẫn đường cho hướng tiếp cận này vào những năm 1980, và ông đã đi theo con đường này hơn hai thập kỷ để nhận diện tất cả các thành tố tham gia cuộc chơi này”, Zhou nói.
Đích hướng tới của loại thuốc mới là một enzyme mang tên LpxC, enzyme thứ hai trong “hướng đi của Raetz” và đóng vai trò chủ chốt trong việc tạo lipid màng ngoài ở các vi khuẩn gram âm.
Raetz tham gia Duketrong vai trò chủ tịch ngành sinh hóa vào năm 1993 sau công trình về hướng đi này tại công ty Merck & Co. thất bại trong việc tạo ra một ứng viên dược chất lâm sàng. Kháng sinh Merck chứng tỏ được khẳ năng của mình nhưng chỉ trước E. coli, vì vậy nó không có khả năng thương mại hóa và công ty dược phẩm này đơn giản là loại nó ra khỏi chiến lược phát triển của mình.
“Trên thực tế ông đã tuyển dụng tôi về Duke để nghiên cứu chính enzyme này, bắt đầu từ các khía cạnh sinh học cấu trúc”, Zhou, người về Duke từ năm 2001, hồi tưởng.
Zhou và Raetz đã cùng nhau giải quyết vấn đề cấu trúc của enzyme LpxC và tìm thấy những chi tiết ở cấp độ phân tử trong một số chất ức chế tiềm năng. “Chúng tôi nhận ra là chúng tôi có thể chỉnh sửa nó thành hợp chất để khiến nó có tính năng vượt trội hơn”, Zhou nói. Kể từ đó, Zhou đã làm việc với đồng nghiệp khác nữa là một giáo sư sinh hóa khác của Duke Eric Toone, để có thể tạo ra những chất ức chế LpxC tiềm năng mới.
Pha thử nghiệm lâm sàng trên người đầu tiên của chất ức chế LpxC thất bại bởi độc tố tim mạch – những tổn thương cho tim do những bất thường điện sinh lý do độc tố gây ra hoặc/và phá hủy cơ cũng như xơ vữa động mạch do stress ô xy hóa và viêm nhiễm. Công trình tiếp theo của nhóm nghiên cứu ở Duke là tránh những hiệu ứng gây ra cho tim mạch trong khi cơ thể mang hợp chất tiềm năng này.
Họ đã nghiên cứu hơn 200 phiên bản khác nhau của chất ức chế enzyme này, luôn luôn tìm kiếm cách cho nó trở nên an toàn hơn và mở rộng khả năng hơn. Những hợp chất khác hoạt động ở nhiều mức độ khác nhau nhưng hợp chất được đánh số 233 là kẻ mạnh nhất.
LPC-233 vừa vặn để lắp vào một điểm liên kết trên enzyme LpxC và ngăn được hoạt động của nó. “Nó phù hợp theo đúng cách để ngăn sự hình thành của lipid”, Zhou nói. “Chúng tôi đang khiến cho cả hệ này bị mắc kẹt”.
Thêm vào tính bền bỉ của nó, hợp chất này hoạt động với một quá trình hai bước, Zhou nói. Sau quá trình liên kết ban đầu với LpxC, hỗn hợp ức chế enzyme này thay đổi hình dạng của nó theo hướng trở thành một phức hợp thậm chí còn bền bỉ hơn.
Vòng đời của liên kết ức chế này trong phức hợp mới này còn dài hơn vòng đời của vi khuẩn. “Chúng tôi nghĩ là chính bản thân enzyme này cũng có đóng góp cho vấn đề này bởi nó có hiệu ứng bán bền vững”, ông nói. “Thậm chí sau khi thuốc không liên kết được với quá trình chuyển hóa trong cơ thể thì enzyme này vẫn còn ức chế được, tùy thuộc vào quá trình phân ly ức chế diễn ra vô cùng chậm chạp”, Zhou nói.
Có rất nhiều bằng sáng chế được hình thành trong quá trình làm ra các hợp chất này. Toone và Zhou đều đồng sáng lập một công ty mang tên Valanbio Therapeutics, Inc, hiện đang tìm kiếm đối tác để đưa LPC-233 qua pha thử nghiệm lâm sàng đầu tiên để đánh giá sự an toàn và hiệu quả trên người.
“Tất cả các nghiên cứu chúng tôi thực hiện đều ở trên động vật”, Zhou nói. “Cuối cùng thì sự an toàn tim mạch cũng cần đến các pha thử nghiệm trên người”.
Quá trình tổng hợp quy mô lớn LPC-233 đã được David Gooden tại Cơ sở tổng hợp phân tử nhỏ Duke thực hiện. Vance Fowler và Joshua Thaden (trường Y Duke), Ziqiang Guan (Sinh hóa) và Ivan Spasojevic (Duke PK/PD Core) hỗ trợ trong nghiên cứu trong cơ thể sống, thiết bị khối phổ và phân tích dược động học.
Thanh Đức tổng hợp
Nguồn: https://medicalxpress.com/news/2023-08-synthetic-antibiotic-effective-drug-resistant-superbugs.html
————————————
1. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf5668
