Bệnh Huntington, còn gọi là bệnh múa giật, là một rối loạn di truyền hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, gây thoái hóa dần các tế bào thần kinh trong não, dẫn tới rối loạn chức năng vận động, nhận thức và tâm thần như cử động giật bất thường, khó nói, khó nuốt, giảm trí nhớ và khả năng suy nghĩ, trầm cảm, lo âu,... Đây là bệnh tiến triển chậm và nặng dần theo thời gian, thường bắt đầu ở tuổi trưởng thành và ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng sống.
Nguồn cơn của bệnh xuất phát từ một đột biến trong gene huntingtin nằm trên nhiễm sắc thể số 4. Đột biến này khiến cơ thể tạo ra một protein huntingtin bất thường có một đoạn bị "kéo dài quá mức", làm nó gấp cuộn sai cấu trúc và không thể hoạt động đúng cách - GS.TS Nguyễn Hữu Phúc, Khoa Di truyền người ở Đại học Ruhr Bochum (Đức), cho biết trong thông cáo báo chí của trường.
Các protein bị gấp sai rất nguy hiểm cho cơ thể và cần được phân hủy. Tuy nhiên, sự bất thường của protein huntingtin đã khiến cho chúng không được phân hủy hiệu quả mà thay vào đó tích tụ trong cơ thể, dẫn đến các triệu chứng như rối loạn vận động, sa sút trí tuệ và rối loạn tâm thần ở người bệnh.
"Hiện vẫn chưa có cách chữa khỏi bệnh Huntington. Cuối cùng, tất cả bệnh nhân đều tử vong vì căn bệnh này," GS.TS Nguyễn Hữu Phúc cho biết.
GS.TS Nguyễn Hữu Phúc. Ảnh: Damian Gorczany/Đại học Ruhr Bochum.
Trước thực tế này, nhóm nghiên cứu đã tập trung tìm hiểu cơ chế gây bệnh với sự hợp tác chặt chẽ của GS Aaron Ciechanover - người nhận Giải Nobel Hóa học năm 2004 nhờ công trình về hệ thống phân hủy protein.
Trong nghiên cứu mới công bố trên tạp chí Proceedings of the National Academy of Sciences, GS.TS Nguyễn Hữu Phúc và các đồng nghiệp đã phân tích chi tiết quá trình phân hủy protein.
"Trước khi một protein hỏng hoặc gấp sai cấu trúc bị phân hủy, nó sẽ được gắn thẻ và vận chuyển đến phức hợp phân hủy của tế bào," GS.TS Nguyễn Hữu Phúc giải thích.
Việc gắn ubiquitin - một protein rất nhỏ - tại hai vị trí cụ thể trên protein huntingtin là K6 và K9 - đóng vai trò then chốt trong quá trình phân hủy và phân bố của protein này trong tế bào. Sau khi được gắn thẻ, protein sẽ được đưa đến proteasome - hệ thống phân hủy protein trung tâm của tế bào - và bị loại bỏ.
Trước đây, các nhà khoa học đã quan sát được quá trình này trong nuôi cấy tế bào. Ở nghiên cứu mới, nhóm của GS Phúc đã thay thế gene huntingtin của chuột bằng một biến thể gene gây bệnh ở người trong một mô hình chuột biến đổi gene (knock-in).
Cụ thể, nhóm nghiên cứu đã sử dụng hai dòng chuột được lai tạo đặc biệt, mang gene huntingtin gây bệnh của người. Ở cả hai dòng, gene tương ứng của chuột được thay bằng gene của người mang đột biến Huntington, trong đó có đoạn DNA lặp lại dài bất thường. Trong đó, ở một dòng chuột, nhóm nghiên cứu đã biến đổi hai vị trí K6 và K9 trên protein huntingtin để chúng không còn có thể nhận "thẻ" phân tử nhỏ ubiquitin; trong khi đó, dòng chuột đối chứng giữ nguyên hai vị trí này.
"Một thách thức lớn là làm thế nào để tạo ra các dòng chuột gần như giống hệt nhau về mặt di truyền - đặc biệt là có cùng độ dài của đoạn DNA lặp gây bệnh - nhưng vẫn biểu hiện triệu chứng rõ ràng và tiến triển để có thể theo dõi theo thời gian", GS.TS Nguyễn Hữu Phúc trao đổi với Tia Sáng.
Một khó khăn khác là làm rõ mức độ ảnh hưởng của lượng protein đột biến được tạo ra, tốc độ hình thành các đám kết tụ, và cách protein được gắn ubiquitin.
"Chúng tôi nhận thấy các triệu chứng của bệnh Huntington trở nên nặng hơn đáng kể ở nhóm chuột đã bị biến đổi hai vị trí K6 và K9 trên protein huntingtin [biến đổi gây gián đoạn quá trình gắn thẻ ubiquitin]," GS.TS Nguyễn Hữu Phúc cho biết. "Các dấu hiệu bệnh cũng xuất hiện sớm hơn so với những con chuột chỉ mang đột biến huntingtin đơn thuần."
Kết quả này cho thấy việc kích thích hoặc duy trì ubiquitin hóa tại hai vị trí K6 và K9 giúp tế bào phân hủy protein đột biến hiệu quả hơn.
Nhóm nghiên cứu kỳ vọng phát hiện mới sẽ đặt nền tảng cho các liệu pháp điều trị trong tương lai nhắm mục tiêu vào vị trí K6 và K9, kích thích tế bào phân hủy protein huntingtin đột biến tốt hơn.
"Chúng tôi cho rằng protein đột biến 'né' được sự phân hủy do những thay đổi về cấu trúc do bệnh gây ra, đồng thời sự gián đoạn trong quá trình gắn ubiquitin tại các vị trí then chốt đã cản trở cơ chế phân hủy của nó," GS.TS Nguyễn Hữu Phúc giải thích. "Việc xác định được các vị trí gắn thẻ quan trọng có thể giúp kích thích quá trình phân hủy protein huntingtin bị tổn thương."
Kết quả chi tiết được công bố trong bài báo "Prevention of Ubiquitination at K6 and K9 in Mutant Huntingtin Exacerbates Disease Pathology in a Knock-in Mouse Model" trên tạp chí Proceedings of the National Academy of Sciences.
---
Tài liệu tham khảo:
How Damaged Huntingtin Proteins Are Broken Down, https://news.rub.de/english/press-releases/2026-02-05-huntingtons-disease-how-damaged-huntingtin-proteins-are-broken-down
Pengfei Qi, Libo Yu-Taeger, Hezhou Han, Junbo Zhou, Elisabeth Singer-Mikosch, Nicolas Casadei, Olaf Riess, Noam E. Ziv, Aaron Ciechanover, Hoa Huu Phuc Nguyen: Prevention of Ubiquitination at K6 and K9 in Mutant Huntingtin Exacerbates Disease Pathology in a Knock-in Mouse Model, in: PNAS 2026, DOI: 10.1073/pnas.2527258122