 |
Tìm hiểu cơ chế kháng ung thư của voi và cá voi có thể giúp phát triển một số phương pháp phòng ngừa hoặc điều trị ung thư ở người. |
Trên lý thuyết, những loài vật có kích thước khổng lồ và tuổi thọ dài thường rất dễ mắc ung thư vì chúng có hàng nghìn tỷ tế bào có thể mang các đột biến gây ung thư, và tuổi thọ rất dài của chúng càng cung cấp nhiều thời gian để đột biến xảy ra. Nhưng một nghiên cứu năm 2022 trên hơn 100.000 động vật thuộc gần 200 loài động vật có vú khác nhau lại phát hiện nhiều loài có kích thước cơ thể lớn như hươu cao cổ, bò rừng bison và ngựa vằn hoàng gia có tỷ lệ tử vong do ung thư cực kỳ thấp. Trong khi đó, chuột dù có số lượng tế bào ít hơn khoảng 1.000 lần và tuổi thọ trung bình ngắn hơn 30 lần so với con người, nhưng nguy cơ mắc ung thư của chúng không khác biệt đáng kể so với con người.
Hiện tượng không có mối tương quan mạnh mẽ giữa nguy cơ ung thư và kích thước cơ thể và tuổi thọ của các loài được gọi là Nghịch lý Peto, được nhà dịch tễ học Richard Peto mô tả lần đầu vào năm 1977. Khắp nơi trên thế giới, các nhà khoa học đang nghiên cứu kỹ lưỡng bộ gene, bản sao mã và bộ protein của những loài động vật khổng lồ như voi và cá voi nhằm tìm kiếm bí quyết cho một cuộc sống lâu dài và không bị ung thư của những loài vật này, với hy vọng phát triển một số phương pháp phòng ngừa hoặc điều trị ung thư ở người.
p53 - "vũ khí" chống ung thư của voi
Tại Viện Ung thư Huntsman, bác sĩ ung thư nhi khoa Joshua Schiffman đang nghiên cứu hội chứng Li-Fraumeni (LFS) - một rối loạn di truyền hiếm gặp khiến bệnh nhân có 90% nguy cơ phát triển ung thư trước 60 tuổi. Điều này là do người bình thường có hai alen của gene TP53 hoạt động bình thường, trong khi bệnh nhân LFS chỉ có một. TP53 mã hóa một loại protein là p53, có vai trò như một chất ức chế khối u quan trọng: Khi tế bào bị hư hại DNA, p53 sẽ tạm dừng quá trình phân chia tế bào để cơ thể sửa chữa. Nếu không sửa chữa được, p53 sẽ khởi động quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) để tiêu diệt tế bào lỗi đó, ngăn nó trở thành tế bào ung thư.
Một ngày, Schiffman tình cờ tham dự một buổi thuyết trình của nhà sinh học ung thư Carlo Maley về Nghịch lý Peto. Trong nỗ lực nghiên cứu bộ gene của voi để tìm hiểu vì sao loài vật khổng lồ này có thể sống lâu mà rất ít bị ung thư, nhóm nghiên cứu của Maley đã phát hiện voi có nhiều bản sao của gene TP53 hơn con người. Schiffman ngay lập tức nhận ra sự tương đồng giữa công trình này và các nghiên cứu của ông về LFS.
Schiffman và Maley sau đó đã hợp tác và công bố một nghiên cứu cho thấy voi châu Phi có tới 20 bản sao (40 alen) của gene TP53. Tế bào của voi cũng nhạy cảm hơn với tổn thương DNA: Khi bị chiếu xạ, chúng có khả năng trải qua quá trình apoptosis cao hơn so với tế bào người thông thường và cao hơn nhiều so với tế bào từ bệnh nhân mắc LFS.
Khi tìm hiểu sâu hơn về cơ chế, nhóm nghiên cứu phát hiện bản sao "gốc" của TP53 ở voi khá giống với bản sao ở người và chuột, nhưng các bản sao thêm (retrogene) dường như lại kích hoạt quá trình apoptosis theo một cách khác. Cụ thể, một bản sao gọi là TP53-R9 có thể tạo ra protein đi đến ty thể trong tế bào và liên kết với các protein thúc đẩy apoptosis, cuối cùng dẫn đến chết tế bào.
p53 có thể không phải là "thủ thuật" di truyền duy nhất mà loài voi sở hữu để chống lại ung thư. Vincent Lynch, một nhà sinh học tiến hóa tại Đại học Buffalo, phát hiện voi có nhiều bản sao của gene LIF - một gene có cả chức năng phát triển và chống ung thư, tùy thuộc vào hoàn cảnh. Lynch và nhóm nghiên cứu của ông đã xem xét chức năng của các bản sao gene LIF bổ sung trong tế bào voi và xác định bản sao LIF6 đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt quá trình apoptosis để đáp ứng với tổn thương DNA, cho thấy nó có khả năng hoạt động như một chất ức chế khối u.
Để xác định các cơ chế khác, Lynch và nhóm của ông đã quét DNA của voi để tìm các gene mang dấu hiệu của chọn lọc tích cực và tiến hóa nhanh. Trong một bản thảo gần đây, họ đã xác định được hàng trăm gene có những đặc điểm này, với các chức năng liên quan đến điều hòa chu kỳ tế bào, chết tế bào, tín hiệu yếu tố tăng trưởng và chức năng miễn dịch - đều là những quá trình có khả năng liên quan đến sự phát triển hoặc kháng ung thư.
Cải thiện khả năng sửa chữa DNA - bí quyết của cá voi
Một nghiên cứu của Lynch và các cộng sự, lấy tế bào cá voi từ các mẫu sinh thiết da được lấy trong tự nhiên, đã tiết lộ loài vật này dường như không có bản sao TP53 giống như ở voi, cho thấy chúng sử dụng các chiến lược kháng ung thư khác. Nhóm nghiên cứu đã phân tích bộ gene của cá voi đầu cong - loài động vật có vú sống lâu nhất - và phát hiện loài vật này có nhiều bản sao của gene CDKN2C có khả năng điều hòa chu kỳ tế bào. Lynch cho biết khả năng này có thể giúp chống lại ung thư, khi có những "chốt kiểm soát" ở các giai đoạn khác nhau của chu kỳ tế bào, nơi tế bào tự kiểm tra lỗi trước khi phân chia. Việc có thêm chất điều hòa chu kỳ tế bào có thể khiến một tế bào có khả năng gây ung thư khó vượt qua những chốt chặn quan trọng này hơn.
Một số bằng chứng khác cho thấy cá voi có khả năng tự sửa chữa DNA tốt hơn con người. Bộ gene của cá voi đầu cong có nhiều bản sao của gene PCNA - một gene quan trọng trong quá trình tổng hợp và sửa chữa DNA. Phân tích phiên mã của tế bào thận và gan của cá voi xám lại cho thấy chúng có rất nhiều bản sao mRNA liên quan đến các con đường sửa chữa DNA. Đặt lên bàn cân so sánh, trong khi khả năng sửa chữa DNA của tế bào phổi của con người giảm sau khi tiếp xúc với chất gây ung thư mạnh thì tế bào phổi của cá voi trơn vẫn duy trì quá trình sửa chữa DNA khi tiếp xúc với những hóa chất này.
Trong một bản in trước được đăng tải gần đây, các nhà nghiên cứu cũng phát hiện tế bào của cá voi đầu cong có khả năng sửa chữa các đứt gãy mạch đôi trong DNA tốt hơn nhiều so với tế bào của bò, chuột hoặc người. So với các loài động vật có vú khác, tế bào cá voi cũng có nồng độ protein CIRBP cao hơn. Protein này được điều hòa tăng lên khi tế bào phải chịu các tác nhân gây căng thẳng và tham gia vào quá trình sửa chữa DNA. Quan trọng hơn, khi các nhà nghiên cứu đưa protein CIRBP của cá voi vào tế bào người, hiệu quả sửa chữa DNA tăng lên, nhưng khi chỉ tăng lượng CIRBP của chính tế bào con người, hiệu quả này lại không đổi. Mặc dù cần nhiều nghiên cứu hơn nữa, nhưng điều này có thể mở ra những mục tiêu điều trị mới để phòng ngừa ung thư.
Nguồn: The Scientist
Bài đăng KH&PT số 1367 (số 43/2025)
Đinh Hương lược dịch