COVIVAC: Khoa học mới trong công nghệ cổ điển
Làm sao một công ty nhỏ còn được ít người biết đến ngay trên chính đất nước mình lại đứng trước cơ hội làm ra được sản phẩm có chất lượng ở tầm thế giới? Thoạt nghe có vẻ khó tin nhưng điều đó đã hiện diện ở Viện Vắc xin và Sinh phẩm y tế (IVAC). Chất lượng hứa hẹn “vàng ròng” trong COVIVAC, sản phẩm vaccine dự tuyển của họ, là do những tiến bộ mới của khoa học tạo ra.
Có lẽ, ngay cả những người cả tin nhất cũng phải thấy hoài nghi về nhận định này, nhất là trong bối cảnh bùng nổ những màn tranh luận, mổ xẻ gây chia rẽ về vaccine nội trên mạng xã hội. Vậy ai có thể thuyết phục được mọi người tin tưởng rằng có sản phẩm Việt Nam đạt tới mức chất lượng lý tưởng, khi sản phẩm ấy vẫn còn chưa chạm đến màn thử nghiệm cuối cùng? Thật khó để gây dựng một niềm tin như vậy.
Nhưng thật kỳ lạ là những người làm vaccine ở IVAC vẫn tỏ ra bình thản, như thể sản phẩm mà họ xuất xưởng nay mai không liên quan đến những cuộc tranh luận này. Ở Nha Trang, giữa những ngày giãn cách xã hội theo Chỉ thị 16 của Thủ tướng Chính phủ, gần như toàn bộ nhân lực của IVAC đều áp dụng phương châm “ba tại chỗ”, ngay cả viện trưởng. Điều họ quan tâm bậc nhất lúc này không phải là những lời bàn tán mà là chất lượng của sản phẩm đang trải qua các đánh giá của giới chuyên môn – các đợt thử nghiệm lâm sàng. “Cái tâm của những người làm vaccine là phải tạo ra được sản phẩm ổn định, an toàn và đạt hiệu lực bảo vệ cho xã hội trong bối cảnh đại dịch chứ không phải chạy theo dư luận hay lợi nhuận”, PGS. TS Lê Văn Bé, một trong những người nghiên cứu và phát triển vaccine kỳ cựu của IVAC, cho biết như vậy.
Cái tâm ấy đã trở thành cơ sở quan trọng để đưa họ đến với một liên minh nghiên cứu quốc tế do tổ chức phi chính phủ PATH điều phối, điểm xuất phát của việc làm chủ được công nghệ nền tảng và đón nhận những thành tựu mới của khoa học. Nhưng để hội tụ tất cả những điều đó vào một sản phẩm đúng tinh thần slogan của IVAC “Vaccine vì cuộc sống con người” có thực sự dễ dàng?
Sinh học cấu trúc cố định protein gai
“Anh ấy là một thiên tài”, Harry Kleanthous, một thành viên của Quỹ Bill&Melinda Gates, đánh giá về nhà sinh học cấu trúc Jason McLellan của trường Đại học Công nghệ Texas ở Austin (Mỹ) trên New York Times, “Anh ấy ắt phải tự hào về điều lớn lao mà mình đã làm cho mọi người”.
Từ ngày làm postdoc tại Viện Nghiên cứu các bệnh truyền nhiễm và dị ứng quốc gia cách đây đã nhiều năm, McLellan đã tỏ ra xuất sắc khi tham gia phát triển một vaccine tiểu đơn vị protein chống lại virus hợp bào hô hấp (RSV).
Còn SARS-CoV-2 lại là một vấn đề khác. Cái gai đặc biệt của nó thường ‘thay hình đổi dạng’. Nó quá đỗi linh hoạt, khi xâm nhập vào tế bào, nó chuyển từ hình dạng giống một bông hoa tulip sang thành một cái mũi lao. Các nhà nghiên cứu biết rằng, kháng thể ghi nhận protein gai trong hình dạng bông hoa tulip sẽ hiệu quả hơn là hình dạng thứ hai trong việc ngăn ngừa lây nhiễm. Do đó, phải tạo ra một phiên bản ổn định của nó ở hình dạng này để làm vaccine.
Thật may là từ năm 2017, McLellan và đồng nghiệp đã thành công trên một con virus corona khác là MERS-CoV: tạo ra protein gai đột biến 2P (hai proline) có cấu trúc ổn định như mong muốn, sau được dùng làm cơ sở để tạo ra vaccine MERS. McLellan đã đăng ký phát minh nhưng vào thời điểm đó không ai quan tâm. Tất cả chỉ thay đổi vào một sáng thứ bảy của tháng 1/2020, khi kết quả giải trình tự gene của SARS-CoV-2 do các nhà nghiên cứu Thượng Hải đưa lên mạng. Chỉ trong vài tuần, McLellan và cộng sự đã so sánh hệ gene của SARS và MERS, tìm ra mã phản hồi và lọc ứng cử viên từ 1.000 khối cơ bản của protein gai SARS-CoV-2 có khả năng “khóa” nó. Vài ngày sau, Moderna đã sử dụng 2P để thiết kế vaccine, đi trước một loạt công ty khác.
Tuy nhiên, McLellan cảm thấy không hài lòng, anh muốn nâng cấp phiên bản này để có thể tạo ra vaccine hiệu quả hơn. Nhận tài trợ từ Quỹ Bill&Melinda Gates, tháng 3/2020, anh và cộng sự tiếp tục tạo ra 100 phiên bản protein gai đột biến khác nhau để cuối cùng chọn ra cái ưng ý nhất với sáu dòng proline mang tên HexaPro.
Đó là phiên bản được dùng để thiết kế vaccine của IVAC cũng như ở công ty GPO (Thái Lan), Butantã (Brazil).
Cấu trúc của HexaPro còn bền hơn cả 2P, thậm chí có sức chống chịu với nhiệt và tác động của các loại hóa chất mãnh liệt hơn. McLellan nghĩ rằng các vaccine chứa HexaPro dĩ nhiên sẽ còn phù hợp với cả các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình, nơi ít có khả năng tiếp cận vaccine so với các quốc gia giàu có. Do đó, anh quyết định thiết lập một thỏa thuận cho phép cho các công ty và phòng thí nghiệm ở 80 quốc gia đang phát triển có thể sử dụng HexaPro mà không phải trả phí bản quyền.
Nhưng đó mới là một nửa câu chuyện…
“Phép màu” khoa học trong quả trứng
Như chúng ta đã thấy, ngày nay các doanh nghiệp ở những quốc gia giàu có thiết kế vaccine COVID trên các nền tảng hiện đại, ví dụ như nuôi cấy trên tế bào, vừa có thể rút ngắn thời gian thực hiện lại vừa “gặt” được nhiều thành phẩm hơn các công nghệ cũ, ví dụ như một loại công nghệ cổ điển là nuôi cấy trên trứng gà có phôi.
Đây có phải là một sự lạc hậu và ngại thay đổi của một số nhà sản xuất vaccine? Câu chuyện không hẳn vậy, hiện 80% cúm mùa trên thế giới vẫn được sản xuất theo công nghệ quen thuộc này và 82% vaccine cúm mùa mà người Mỹ tiêm chủng trong năm 2019-2020 cũng được thiết kế trên công nghệ đó, theo số liệu của CDC Mỹ. Còn theo Văn phòng Trách nhiệm giải trình của Chính phủ Mỹ (GAO), vào năm 2017, Bộ Sức khỏe và dịch vụ dân sinh Mỹ đã trả 42 triệu USD cho hợp đồng ký với một nhà cung cấp trứng chất lượng cao của thế giới trong vòng ba năm.
Tuy nhiên có một vấn đề ở đây là virus corona chủng mới không tái tổ hợp bên trong các quả trứng giống như cách của virus cúm, do sự khác biệt về các thụ thể và những đặc điểm khác, giáo sư bệnh học lâm sàng John Nicholls ở ĐH Hong Kong nói với CNN vào tháng 3/2020.
Giáo sư Peter Palese. Nguồn: icahn.mssm.edu
Rất may là điều này đã được nhóm nhà khoa học ở trường Y khoa Icahn tại Mount Sinai, New York, do giáo sư Peter Palese dẫn dắt, nghĩ đến từ nhiều năm trước. Nhà vi sinh học Peter Palese là một chuyên gia cự phách về các virus có vật liệu di truyền là RNA, ông là người xây dựng những bản đồ di truyền đầu tiên về các virus cúm A, B và C, nhận diện chức năng của phần lớn gene virus, xác định cơ chế của các chất ức chế neuraminidase, nhà tiên phong trong lĩnh vực di truyền ngược trên các virus RNA mang điện tích âm. Hơn ai hết, ông nắm rõ những câu hỏi cơ bản về các virus – vật chủ, hiểu về cách các virus sao chép và cách chúng tương tác với tế bào để gây bệnh cho vật chủ 1, 2.
Từ những hiểu biết đó, ông nghiên cứu virus gây bệnh gà rù – virus Newcatles, đã được biến đổi và coi đó là vector hữu dụng cho việc thiết kế các vaccine chống virus cúm. Đằng sau quyết định này là một ý tưởng đột phá. Thông thường, thay đổi một công nghệ sản xuất vaccine mới đòi hỏi kinh phí nhiều triệu USD đầu tư trong một ngành công nghiệp mà lợi nhuận lại nhỏ. Do đó, việc làm chủ một công nghệ cổ điển, lại được chứng minh được trên thực tế sự an toàn, tin cậy, và sản xuất một cách ổn định như trứng gà có phôi vô cùng hợp lý với các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình. Theo nghĩa này, chỉ cần một con virus Newcatles đặc biệt có biểu hiện gene của bất kỳ virus gây bệnh truyền nhiễm trên bề mặt tế bào (nếu gắn nó thành công) là người ta có thể tận dụng dây chuyền sản xuất vaccine cúm để sản xuất (miễn là nó có thể tự nhân được trên trứng gà có phôi). “Nói nôm na là khi quy trình có sẵn rồi, nếu có đại dịch cúm xảy ra thì chỉ cần phân lập được con virus cúm mới là cứ thế sản xuất thôi”, TS. Vũ Minh Hương, đại diện của PATH tại Việt Nam, nói với Tia Sáng vào tháng 5/2021 như vậy.
Giáo sư Peter Palese đã áp dụng ý tưởng này trên một phạm vi rộng, ví dụ gần đây nhất là phát triển thành công vaccine Ebola từ virus Newcatles. Các vaccine đại dịch cúm A/H5N1 và cúm mùa đa giá ba chủng của IVAC cũng từ chủng của ông, thông qua liên minh quốc tế do PATH điều phối.
Điểm lợi vô cùng quan trọng của virus Newcatles là nó không gây hại cho người, lại có liên kết ái lực với trứng gà. “Đúng là coronavirus không phát triển tốt trên trứng gà. Tuy nhiên ở đây, virus Newcatles đóng vai trò viral vector mang gene biểu hiện protein S nên nó phát triển rất tốt trên môi trường trứng gà”, câu trả lời của TS. Dương Hữu Thái, Viện trưởng IVAC, cho thấy đây là giải pháp có thể giải quyết được lo ngại của John Nicholls.
Khi biết tin tiến sĩ McLellan tạo ra được HexaPro, PATH đã tự hỏi là liệu nhóm của giáo sư Peter Palese có thể giúp tạo ra được vaccine COVID-19 dựa trên công nghệ trứng gà có phôi hay không? Thực ra Peter Palese và cộng sự đã thử nghiệm đưa protein gai vào nhưng ý tưởng của PATH mới đem lại một kết hợp hoàn hảo: phiên bản HexaPro được gắn và biểu hiện trên bề mặt virus Newcatles, qua đó mang tên NDV-HXP-S. “Một thành công mỹ mãn”, tiến sĩ Bruce Innis của Trung tâm Đổi mới sáng tạo và Truy cập Vaccine của PATH nơi điều phối việc phát triển NDV-HXP-S, nhận xét với New York Times. “Tôi nghĩ nó sẽ là một vaccine mang đẳng cấp thế giới”.
Theo cách này, các công ty ở các quốc gia có sẵn dây chuyền sản xuất vaccine trên công nghệ trứng gà có phôi hoàn toàn có thể tạo ra vaccine COVID từ NDV-HXP-S. Một lần nữa, thông qua PATH, các nhà khoa học ở Mount Sinai đã thỏa thuận cung cấp miễn phí NDV-HXP-S cho IVAC, GPO và Butantã để các nơi này có thể sản xuất vaccine đại dịch.
Vaccine cho mọi người
Các nhà nghiên cứu ở IVAC đang cấy virus Newcatles biểu hiện protein gai vào trứng gà. Nguồn: PATH/Matthew Dakin.
Cơ hội đưa NDV-HXP-S đến với người dân từng quốc gia, do đó, đã nằm trong tay từng nhà sản xuất, IVAC cũng không ngoại lệ. Ở đây có một điểm mà PATH không khỏi tự hào, đó là việc hỗ trợ IVAC xây dựng năng lực cần thiết từ hơn 10 năm qua, đủ để họ có thể sẵn sàng tiếp nhận cái mới ở trình độ quốc tế.
Dĩ nhiên trước khi gặp PATH, IVAC đã không ngừng mở rộng các mối quan hệ hợp tác quốc tế để nâng cao năng lực cho mình. Từng bước, chậm mà chắc, họ đã được WHO lựa chọn tham gia Chương trình hành động các vaccine cúm toàn cầu vào năm 2007, có được những hiểu biết nhất định về công nghệ trứng gà có phôi nhưng cả TS. Dương Hữu Thái và PGS. TS Lê Văn Bé đều cho rằng, công bằng mà nói thì “PATH đã đem lại bước ngoặt cho IVAC”.
Đạt được điều này là cả một quá trình kiên trì, “nếu nói riêng về cúm A thì IVAC phải trải qua rất nhiều công đoạn như đào tạo, chuyển giao công nghệ… thông qua các đề tài nghiên cứu, sản xuất thử nghiệm. Riêng thử nghiệm phải trải qua nhiều việc, thứ nhất là thiết lập một quy trình công nghệ tuân thủ yêu cầu quốc tế ở nhà máy, thứ hai là một sản xuất thử nghiệm ở quy mô nhỏ, thẩm định quy trình từng bước theo từng quy mô từ một mẻ 20 ngàn liều, một mẻ 40 ngàn liều và một mẻ 60 đến 100 ngàn liều. Khi đạt được quy mô 100 ngàn liều/mẻ, nghĩa là đủ quy mô sản xuất thương mại thì mới chuyển sang quá trình phát triển ở quy mô nhà máy”, PGS. TS Lê Văn Bé kể với Tia Sáng vào tháng 5/2021.
Nhưng sản xuất vaccine dựa trên công nghệ trứng gà có phôi, theo ý kiến của một số nhà khoa học trên CNN, có hai nhược điểm là phụ thuộc vào nguồn trứng sạch (hy vọng không xảy ra dịch cúm gà) và quá trình nuôi cấy mất khá nhiều thời gian (có thể ít nhất sáu tháng). Vậy bài toán thời gian và nguồn nguyên liệu này có phải là điểm chặn trên đường sản xuất vaccine COVID của IVAC trong bối cảnh nước sôi lửa bỏng của đại dịch?
Hóa ra, IVAC nhìn xa trông rộng hơn người ngoài tưởng, họ đã hóa giải bài toán này từ khá lâu. “Với IVAC và các nhà sản xuất khác trong liên minh, từ lúc bắt đầu gây nhiễm virus trên trứng đến lúc ra sản phẩm cuối cùng hiện nay chỉ mất khoảng một tháng, tương tự như với vaccine cúm mùa và cúm đại dịch”, TS. Dương Hữu Thái cho biết.
Việc IVAC “tự cung tự cấp” nguồn trứng gà sạch kỳ công hơn một chút. “Trước khi phát triển vaccine cúm thì IVAC chưa có nhà sạch nuôi gà đâu mà phải mua trứng ở các trang trại ngoài Bắc để sản xuất. Nhưng thật ra trứng này không đạt tiêu chuẩn, ăn thì được nhưng làm vaccine thì không vì có mầm bệnh ở đó. Do vậy IVAC phải tính việc tự nuôi, đầu tiên xin WHO kinh phí làm một nhà, sau đấy mới mở rộng như hiện nay”, PGS. TS Lê Văn Bé nói. Đó là một hành trình khá gian nan bởi bước đầu, họ phải nhập gà của Pháp một ngày tuổi với giá 250.000 đồng/con, đạt tiêu chuẩn là giống không đồng huyết, thuần chủng và được kiểm soát sạch 12 bệnh.
IVAC xây dựng năm nhà gà để sẵn sàng nguồn cung nguồn trứng cho việc sản xuất vaccine. Nguồn: PATH/Matthew Dakin.
Việc IVAC có tới năm nhà gà, mỗi nhà gà có 10.000 con, một năm có thể cung cấp khoảng 10 triệu quả trứng sạch bệnh, mà TS. Vũ Minh Hương không khỏi tự hào pha lẫn hài hước gọi là “trứng kim cương”, hết sức giá trị trong bối cảnh này. Bởi họ lúc nào cũng có thể sẵn sàng chủ động, chủng mới về là có thể bắt tay vào sản xuất ngay như mong đợi của PATH. Đây cũng là một trong những lý do đưa IVAC thành nơi đầu tiên trong số ba nhà sản xuất trong liên minh có thành quả: lô mẫu vaccine COVID do họ sản xuất thử nghiệm đến tay các nhà khoa học ở Mount Sinai đầu tiên vào tháng 10/2020, sau năm tháng triển khai trên dây chuyền sản xuất ở Suối Dầu, Khánh Hòa, tiếp đến mới đến các lô của GPO và Butantã. “Cũng chỉ hơn kém nhau 10 ngày thôi, sau đó các nhà nghiên cứu ở đây đồng loạt thử nghiệm cả ba vaccine dự tuyển trên chuột và hamster”, PGS. TS Lê Văn Bé khiêm tốn cho biết.
Đi kèm lô hàng là bản báo cáo của IVAC về quy trình sản xuất vaccine cũng như những nhận xét của họ về hiệu quả của chủng mới. “Chúng tôi cũng không nói quá đâu nhưng chủng mới có sáu cái đột biến nên gai của nó gắn rất ổn định trên bề mặt tế bào. Cái ưu việt này ảnh hưởng trực tiếp đến sản lượng kháng nguyên và quy trình sản xuất”, PGS. TS Lê Văn Bé giải thích. Trong quá trình sản xuất vaccine, sản phẩm phải trải qua rất nhiều chuyển động cơ học trên máy lọc, máy siêu li tâm cũng như chịu tác động của hóa chất. Vì vậy, protein gai có nhiều điểm bám thì sản lượng hiệu giá “gặt” được sẽ lớn hơn. Mặt khác, độ bám chặt của protein gai càng cao thì sản phẩm càng ổn định, đặc biệt là ổn định trong điều kiện bảo quản vaccine thông thường: ba tháng nếu lưu trữ ở mức nhiệt độ từ 2 đến 80C hoặc hai tuần nếu ở mức 250C. “Hiện nay, IVAC đang có nhiều phương án khác nhau về liều tiêm như mức 3 microgram, 6 microgram và 10 microgram. Khi kết thúc giai đoạn hai, chúng tôi mới có thể xác định được mức liều chính xác nhưng nếu trong trường hợp liều tiêm của vaccine dự tuyển ở mức thấp như vài microgram mà vẫn có thể tạo ra được đáp ứng miễn dịch tốt thì chúng ta có thể tiết kiệm, thay vì chỉ được một liều, mình có hẳn ba liều”, PGS. TS Lê Văn Bé bổ sung.
Hiệu lực của vaccine dự tuyển này còn mang đến một lợi ích khác: các nhà sản xuất sẽ cần ít virus hơn để tạo ra một liều hiệu quả. Họ có thể “gặt” được từ một quả trứng từ năm đến 10 liều NDV-HXP-S trong khi với vaccine cúm mùa chỉ có từ một đến hai liều. “Chúng tôi vô cùng phấn khích về điều này bởi vì chúng tôi nghĩ rằng đó là một cách để làm ra một vaccine giá rẻ”, giáo sư Peter Palese nói với New York Time. Ước mơ “nhanh, nhiều, tốt, rẻ” rút cục đã được khoa học chắp cánh theo cách như vậy.
Đây cũng là một phần lý do giải thích vì sao, một vaccine có thể đạt đẳng cấp thế giới như vậy được IVAC định giá 60.000 đồng/liều. Không tính đến chuyện kinh doanh ở một vaccine đại dịch, IVAC cho rằng, quan trọng là sự sẵn sàng làm ra một sản phẩm có tiềm năng ứng phó. Phần “lãi”, nếu gọi là như vậy, chính là kinh nghiệm và hiểu biết khi được tham gia một liên minh quốc tế xuất sắc. Những đóng góp, trao đổi giữa IVAC, GPO và Butantã với các đồng nghiệp quốc tế đã được đúc kết và bổ sung vào nội dung của một công trình mới ở dạng tiền ấn phẩm trên Biorxiv về công nghệ tạo chủng NDV-HXP-S và đánh giá trên động vật thí nghiệm3.
Cũng phải nói thêm là trước khi cùng bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng trên người, cả GPO và Butantã đều tổ chức họp báo giới thiệu về sản phẩm mang tên GPO NDV-HXP-S và ButanVac của mình, đi kèm với những tuyên bố kịch tính “Vaccine được người Thái sản xuất cho người Thái…”4, “Đây là thời khắc thông báo mang tính lịch sử cho Brazil và thế giới. ButanVac là vaccine [COVID] nội đầu tiên 100%, do Viện Nghiên cứu Butantã phát triển và sản xuất hoàn toàn tại Brazil, một niềm tự hào của Brazil”…5
Khiêm tốn và lặng lẽ, IVAC chưa cho phép mình hưởng niềm vui ấy. Họ đang nghĩ về những điều khác, không chỉ là kế hoạch chuẩn bị cho thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba ở phía trước, vốn cần một khoản kinh phí “khổng lồ” với một đơn vị sự nghiệp công lập tự chủ như họ. Dẫu còn giằng xé giữa nhiều suy nghĩ về việc tìm chúng ở đâu, nguồn nào thì trong tâm trí những người đứng mũi chịu sào ở IVAC vẫn dành một góc mơ mộng về tương lai: ba năm tới mở rộng lên 8 nhà gà, 10 năm tới là 12 nhà gà để sẵn sàng cho cúm mùa và cúm đại dịch rất có thể sẽ tới. Cần bao nhiêu tiền cho mỗi nhà gà như quy mô hiện nay của IVAC? Khoảng 150.000 USD/nhà, nghĩa là cũng cần một khoản đầu tư đáng kể. Đi kèm với nó sẽ là việc mở rộng quy mô dây chuyền sản xuất nữa, khá tốn kém đấy…
Nhưng thực ra tất cả có gì nhiều nhặn đâu, khi nhìn vào đại dịch này, học phí cho việc không chuẩn bị gì còn đáng kể hơn nhiều. □
———————-
1: https://labs.icahn.mssm.edu/paleselab/
2. https://en.wikipedia.org/wiki/Peter_Palese
3. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.06.451301v1
4. https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-thailand-vaccine-idUSKBN2BE0UD
5. https://www.emergency-live.com/news/butantan-institute-develops-butanvac-the-first-100-brazilian-vaccine-against-covid-19/
