Hằn sâu nghịch lý thuốc kháng sinh

Một bệnh nhân ở Nam Phi chống chọi với một loại vi khuẩn lao kháng nhiều kháng sinh. Kháng thuốc là một vấn đề ngày càng gia tăng với nhiều loại bệnh. Ảnh: Joao Silva / NYT / Redux / eyevine

Paratek Pharmaceuticals đã dành hơn 20 năm để phát triển và thử nghiệm một loại kháng sinh có tên omadacycline (Nuzyra). Loại thuốc này đã được bán ở Mỹ vào năm 2019 để sử dụng chống nhiễm trùng do vi khuẩn. Mặc dù thuốc kháng sinh không thể chống lại virus gây ra Covid-19, nhưng gần 15% số người nhập viện do Covid-19 tiếp tục phát triển bệnh viêm phổi do vi khuẩn nên rất cần tới kháng sinh. Trong số đó, một vài ca kháng lại các loại thuốc kháng sinh hiện có.

Mỗi năm, ước tính tình trạng kháng kháng sinh dẫn đến cái chết của ít nhất 700.000 người trên toàn thế giới. Con số đó giờ đây có thể tăng lên nhiều, khi người mắc bệnh do virus phải dùng kháng sinh để điều trị các bệnh nhiễm trùng thứ cấp hoặc để ngăn ngừa nhiễm trùng do thở máy. Lúc này, một loại thuốc như omadacycline có thể giúp ích, nếu nó có thể được cung cấp một cách kịp thời.

Evan Loh, giám đốc điều hành của Paratek, có văn phòng tại Pennsylvania và Boston, Massachusetts cho biết: “Covid là một hồi chuông cảnh tỉnh. Chẩn đoán, sử dụng kháng thể và vaccine đều là chìa khóa để chuẩn bị cho đại dịch. Nhưng chúng ta cũng cần thuốc kháng sinh để mang lại cho mọi người cơ hội sống tốt nhất”. Tuy nhiên, các nhà sản xuất thuốc sản xuất kháng sinh phải đối mặt với những thách thức dài hạn.

Trong một nghịch lý cay đắng, thuốc kháng sinh là một trong những loại thuốc cần nhất của xã hội. Kháng sinh đã thúc đẩy sự phát triển của các công ty dược phẩm có lợi nhuận cao nhất thế kỷ XX. Tuy nhiên, thị trường này đã không còn màu mỡ như trước. Chỉ trong gần hai thập kỷ, các tập đoàn lớn từng thống trị thị trường kháng sinh đã bỏ chạy khỏi ngành kinh doanh này. Lý do họ đưa ra là giá bán quá thấp để đủ chi phí nghiên cứu phát triển.

Hầu hết các công ty hiện nay nghiên cứu về thuốc kháng sinh là các công ty công nghệ sinh học nhỏ. Hai năm qua, bốn công ty như vậy đã tuyên bố phá sản hoặc phải rao bán. Mặc dù họ đã vượt qua quá trình phát triển và thử nghiệm đầy căng thẳng, kéo dài suốt hàng thập kỷ để kháng sinh phê duyệt.

Paratek đã tránh được “cơn sóng ngầm” đã kéo rất nhiều công ty khác đi xuống. Họ đã kết hợp hợp lý giữa chi tiêu, kinh nghiệm, vận may, và bao gồm cả một hợp
đồng béo bở được chính phủ trao vào cuối năm ngoái. Tuy nhiên, doanh thu của omadacycline mặc dù ổn định nhưng vẫn chưa đảm bảo cho Paratek tồn tại lâu dài.

Kinh doanh tốn kém

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, chỉ có khoảng 14% kháng sinh và sinh phẩm trong các thử nghiệm giai đoạn I có khả năng được chấp thuận. Năm 2016, một nhóm các nhà kinh tế đã ước tính rằng chi phí nghiên cứu cho đến khi được FDA chấp thuận ở Hoa Kỳ là 1,4 tỷ USD, sau đó là hàng triệu đô la Mỹ nữa cho tiếp thị và giám sát sau khi được phê duyệt. Khi các công ty như Eli Lilly hay Merck sản xuất thuốc kháng sinh vào giữa thế kỷ XX, những chi phí đó có thể được dàn trải ra nhiều bộ phận khác nhau của họ. Và thông thường trước đây các công ty lớn mua những công ty nhỏ hơn, khi nhận thấy thuốc mới của các công ty nhỏ có hứa hẹn tiền lâm sàng, giá mua đã bao gồm mọi khoản nợ mà các công ty nhỏ phải gánh chịu.

Nhưng mô hình kinh doanh đó không còn tồn tại. Bộ ba người điều hành Paratek biết điều này vì cả ba đều là những cựu binh của công ty lớn. Loh đã làm việc tại Wyeth Pharmaceuticals ở Philadelphia, nơi có loại thuốc kháng sinh tigecycline (Tygacil) thành công, được phê duyệt vào năm 2005. (nhưng Wyeth đã bán bằng sáng chế này cho Pfizer vào năm 2009.)

Tigecycline được phát triển dựa trên tetracycline, một trong những nhóm kháng sinh sớm nhất, được sử dụng lần đầu tiên vào năm 1948 – chỉ sáu năm sau khi penicillin ra mắt. Trong những năm qua, các thế hệ tetracyclin liên tiếp được tung ra thị trường và rồi nhanh chóng chịu kháng thuốc. Cấu trúc của Tigecycline kết hợp các tinh chỉnh giúp nó tránh được các cơ chế kháng thuốc đó. Nhưng điều này phải nhận lại một sự đánh đổi lớn: thuốc chỉ có thể được tiêm tĩnh mạch.

Đây là một hạn chế lớn. Thuốc tiêm tĩnh mạch thường chỉ được cung cấp tại các bệnh viện và trung tâm y tế, khiến chúng vừa đắt vừa khó phổ biến. Vì vậy, khi tigecycline đang được phát triển, bác sĩ kiêm nhà nghiên cứu Stuart Levy – nhà nghiên cứu về kháng kháng có trụ sở tại Đại học Tufts ở Boston – đã đề xuất tạo ra một loại thuốc họ hàng tetracycline khác cũng có thể được cung cấp ở dạng thuốc viên. Với mục tiêu đó, ông đồng sáng lập Paratek vào năm 1996 cùng với Walter Gilbert, một nhà sinh học phân tử tại Đại học Harvard ở Cambridge, Massachusetts, người đã giành được một phần giải thưởng Nobel Hóa học năm 1980.

Trong những năm đầu thành lập, Paratek hình thành quan hệ đối tác với các công ty lớn hơn, như công ty Bayer của Đức, Merck, rồi Novartis ở Basel, Thụy Sĩ. Nhưng họ không tìm được tiếng nói chung, khi các tập đoàn chuyển trọng tâm hoặc thay đổi quy định khiến omadacycline trở thành một vụ đánh cược tài chính tồi. Đến năm 2012, khi Loh được tuyển dụng, Paratek đã hoàn thành các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II. Họ đã tích lũy được nhiều dữ liệu về độ an toàn của kháng sinh nhưng công ty đã hết tiền. Loh đã phải cắt giảm nhân sự từ khoảng 34 người xuống còn 6 người, đóng cửa phòng thí nghiệm nghiên cứu trong khi đội ngũ điều hành phải đi kiếm tiền. Trong chín tháng, họ đã làm không lương.

“Tôi mất khả năng thanh toán cho luật sư của mình trong 18 tháng. Tôi đã nói chuyện với anh ấy mỗi tuần. Tôi đã nghĩ rằng mình có nên tiếp tục vào thứ hai tới không? Tôi có đủ tiền để làm điều đó không?” Ông nhớ lại.

Paratek Pharmaceuticals vừa đưa một loại kháng sinh thành công mới ra thị trường. Nhưng sự tồn tại lâu dài của công ty vẫn luôn được đặt ra. Giờ dây, Evan Loh, giám đốc điều hành của công ty Paratek Pharmaceuticals, Mỹ, đang nỗ lực bảo đảm tương lai của một loại kháng sinh mới. Ảnh: Hannah Yoon for Nature

Năm 2014, Paratek ra mắt trong một hoạt động được gọi là sáp nhập ngược. Họ tự sáp nhập vào công ty Transcept Pharmaceuticals, đã được niêm yết trên sàn giao dịch chứng khoán NASDAQ, nhưng doanh số bán hàng đáng thất vọng. Thỏa thuận này đã thu về cho Paratek 110 triệu USD, cho phép họ khởi động các thử nghiệm giai đoạn III của omadacycline và bắt đầu chương trình tái nhân lực. Vào tháng 10 năm 2018, FDA đã phê duyệt thuốc ở dạng uống và tiêm tĩnh mạch chống lại hai tình trạng nhiễm trùng da phức tạp và viêm phổi do vi khuẩn. Cuộc hành trình 22 năm đã kết thúc, nhưng bối cảnh hiện tại và tương lai của omadacycline vẫn còn hiểm nghèo.

Loh là một bác sĩ tim mạch. Ông là người đã lãnh đạo các chương trình cấy ghép tại hai trung tâm y tế hàn lâm trước khi chuyển sang ngành dược phẩm, nhận định loại thuốc này là cần thiết. Nhưng Loh biết rằng nó sẽ không dễ dàng.

“Mọi việc trong bệnh viện đều cần kháng sinh. Không có nó, bạn không thể phẫu thuật, không thể cấy ghép, không thể làm gì cả. Chúng tôi có một sản phẩm quan trọng như vậy. Nhưng cho đến khi chúng tôi đảm bảo được sự thành công, thì nhiệm vụ này vẫn chưa hoàn thành”. Loh nói.

Tuổi thọ ngắn hạn

Mặc dù kháng sinh đã thay đổi cả thế giới. Nhưng thị trường tự do không xem trọng điều đó.

Những lý do rất phức tạp. Kháng sinh tiêu diệt vi khuẩn. Nhưng sinh vật luôn thích nghi với các mối đe dọa chống lại sự tồn tại của chúng. Ngay sau khi kháng sinh mới được sử dụng, các mầm bệnh bắt đầu phát triển các chiến lược để ngăn chặn cuộc tấn công. Điều đó có nghĩa là sự hữu ích của kháng sinh có thể bị hạn chế. Đây là một tình huống không xảy ra đối với hầu hết các loại thuốc khác.

Thời gian tồn tại của một loại kháng sinh mới sẽ không quá quan trọng nếu một công ty có thể bán được thuốc một cách nhanh chóng, nhưng rào cản về cấu trúc y tế và đạo đức đều chống lại điều đó. 

Hãy xem vấn đề cấu trúc trước: Tương đối ít bệnh nhân bị nhiễm trùng kháng thuốc cần điều trị bằng kháng sinh mới, trong khi hầu hết các loại thuốc khác được sử dụng để điều trị cho số lượng lớn người. CDC ước tính rằng có 2,8 triệu ca nhiễm trùng kháng thuốc hằng năm ở Hoa Kỳ. Để so sánh, 7,4 triệu người ở Hoa Kỳ dùng insulin để điều trị bệnh tiểu đường hằng ngày.

Theo một ước tính, một loại thuốc kháng sinh mới cần tạo ra ít nhất 300 triệu USD doanh thu hàng năm để có thể tồn tại bền vững. Các nhà nghiên cứu khác ước tính rằng toàn bộ thị trường kháng sinh mới của Hoa Kỳ chống lại vi khuẩn Enterobacteriaceae kháng carbapenem (một trong những loại nhiễm trùng kháng khó nhất và cứng đầu nhất) là 289 triệu USD mỗi năm.

Nói cách khác, “thị trường này chỉ đủ chỗ cho một loại thuốc”. Shlaes nói.

Theo phân tích của công ty đầu tư Needham ở thành phố New York, chỉ có một số công ty sản xuất thuốc kháng sinh kiếm được 100 triệu USD mỗi năm hoặc hơn. Phần lớn số còn lại dao động trong khoảng từ 15 triệu đến 50 triệu USD một năm.

Sau đó là những vấn đề về đạo đức. Bất kỳ sự tiếp xúc nào của vi khuẩn với một loại thuốc kháng sinh đều có nguy cơ phát triển tình trạng kháng thuốc. Việc sử dụng loại thuốc đó để điều trị cho một bệnh nhân có nguy cơ làm giảm khả năng cứu người khác trong tương lai. Do đó, các quy tắc được quan sát trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe được gọi là quản lý kháng sinh, kêu gọi các loại kháng sinh mới nên được triển khai từ từ. Điều này đảm bảo độ tin cậy của chúng về lâu dài, nhưng làm hỏng doanh số bán hàng của công ty. Ví dụ, vào năm 2018, ba loại kháng sinh mới – bao gồm cả loại được sản xuất bởi Achaogen gần đây đã phá sản chỉ được sử dụng trong 35% trường hợp đủ tiêu chuẩn. Đó là một thiệt hại theo nghĩa đen đối với các công ty mà lẽ ra thuốc của họ đã được sử dụng.

John Rex, một bác sĩ và nhà phát triển thuốc lâu năm và là giám đốc của công ty thuốc chống nấm F2G ở Manchester, Vương quốc Anh và Vienna, tóm tắt nghịch lý theo cách này: “Phát minh ra một loại kháng sinh tồi, sẽ không ai sử dụng nó. Phát minh ra một loại kháng sinh thực sự tốt, và thực sự không ai sẽ sử dụng nó ”.

Rơi vào vực thẳm

Đội ngũ 100 người tạo nên Paratek đã phải trải qua quãng thời gian suốt năm 2019 trong tâm trạng bất ổn. Họ đang nhìn chằm chằm vào cái mà Woodrow gọi là vực thẳm của thương mại hóa. Đây là khoảng thời gian ba năm mà bạn phải chi một số tiền khổng lồ trước khi có được bất kỳ lực kéo nào về doanh số thực. Kháng sinh của công ty bán đều đặn nhưng chậm, đã thu được lợi nhuận 13 triệu USD trong năm. Trong khi đó, Woodrow, Loh và Brenner đã cam kết thực hiện các nghiên cứu và giám sát sau phê duyệt mà họ ước tính sẽ tiêu tốn 70 triệu USD. 

Rồi may mắn ập tới:  BARDA, một cơ quan liên bang của Hoa Kỳ, đã trao cho Paratek một hợp đồng 5 năm, trị giá 285 triệu USD để mua omadacycline cho các binh sĩ tiền tuyến có thể tiếp xúc với bệnh than sinh học. (Việc mua bán đã chứng thực nhận thức ban đầu về giá trị của một loại thuốc uống: những đội quân đang gặp nguy hiểm có thể uống thuốc và tiếp tục chiến đấu, thay vì bị ràng buộc bởi những giọt truyền tĩnh mạch).

Khi nhận được tin, Loh cảm thấy như cuối cùng anh ấy có thể thở ra. “Đây là một con số khổng lồ – một món quà, nó cho chúng tôi thời gian để đạt được lực kéo”.
Tiền của BARDA hoạt động như một cây cầu bắc qua vực thẳm mà các công ty khác đã sa vào. Nói cách khác, nó cũng cho thấy tiềm năng và các động lực sửa chữa thị trường kháng sinh.  Động lực như vậy thúc đẩy các ứng viên thuốc mới từ các công ty nhỏ thông qua các thử nghiệm lâm sàng và phê duyệt trước đây. Các công ty phải quảng bá bằng các ‘chiêu trò’ mà không vi phạm quyền quản lý kháng sinh, nhằm mục đích giảm bớt khủng hoảng tài chính sau khi được phê duyệt.

Tuy vậy, trong mắt của nhiều cử tri và chính trị gia, các công ty dược phẩm là những kẻ cơ hội, thổi phồng giá thuốc Mỹ lên cao một cách vô lương tâm. Đã có nhiều phiên điều trần trước Quốc hội về giá thuốc trong năm 2019. Vào tháng bảy cùng năm, Tổng thống Donald Trump đã ký một số lệnh hành pháp nhằm ép giá thuốc xuống.  Điều này khiến bất kì công ty dược phẩm nào, ngay cả một công ty nhỏ sản xuất một loại thuốc kháng sinh rất cần thiết, phải đối mặt với sự phản kháng mạnh mẽ của chính trị.

Đường cong đại dịch

Hợp đồng BARDA đã đảm bảo cho tương lai trước mắt của Paratek đến năm 2023. Nhưng sau đó, coronavirus đã tấn công toàn cầu, đặc biệt ở Mỹ.

Khi các trường hợp SARS-CoV-2 bắt đầu gia tăng ở Hoa Kỳ, Loh và nhóm của ông không khỏi lo lắng. Lực lượng bán hàng Paratek đã tiếp thị omadacycline cho các chuyên gia bệnh truyền nhiễm cũng như dược sĩ bệnh viện, và sự cần cù đã được đền đáp. Tháng này qua tháng khác, doanh số bán omadacycline đã tăng hơn 10%. Khi giãn cách bắt đầu, tất cả các buổi gặp gỡ đó kết thúc. Công ty lo ngại doanh số bán hàng của họ cũng sẽ bị đình trệ. Nhưng trong dữ liệu thu thập hằng tháng kể từ khi dịch bắt đầu, sự gia tăng ổn định vẫn tiếp diễn.

Christine Coyne, Phó chủ tịch tiếp thị của Paratek cho biết: “Tôi đã không nghĩ có hy vọng về khách hàng mới trong thời kỳ đại dịch. Nhưng chúng tôi vẫn đang chứng kiến ​​mức tăng trưởng hai con số”.

Còn quá sớm để nói điều gì đã thúc đẩy doanh số bán hàng. Hiện đã có đủ báo cáo về các trường hợp được công bố để tin tưởng rằng: 15–20% bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn là một biến chứng của Covid-19. Và ở các vùng của Hoa Kỳ, 50% nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh viêm phổi do vi khuẩn (Streptococcus pneumoniae) kháng với azithromycin, loại kháng sinh phổ biến nhất. Điều đó thúc đẩy việc áp dụng một loại thuốc mới chưa được ghi nhận. Các ấn phẩm khác xác nhận rằng một lượng đáng kể thuốc kháng sinh đang được kê cho những người bị Covid-19 đang sử dụng máy thở, ngay cả khi chưa được chẩn đoán bệnh viêm phổi. Đây là liệu pháp bảo hiểm cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng. Điều này cũng đảm bảo trong trường hợp không có đủ thiết bị bảo vệ cá nhân, các thủ tục cần thiết để xác nhận viêm phổi do vi khuẩn là quá rủi ro.

Hệ quả của đại dịch là khiến nhiều loại kháng sinh bị thiếu hụt. Đó là kết quả của cả sự gián đoạn trong thương mại quốc tế. Nguyên liệu hay các thành phần hoạt tính của hầu hết các kháng sinh đến từ Trung Quốc. Ví dụ vào tháng ba, sau khi Trump tuyên bố ủng hộ cho sự kết hợp chưa được chứng minh giữa hydroxychloroquine và azithromycin, một số nhà sản xuất azithromycin đã thông báo rằng việc thu mua hoảng loạn đã gây ra tình trạng thiếu hụt.

Nếu những sự kiện đó thúc đẩy doanh số bán hàng, thì đó là lợi ích của Paratek. Chuỗi cung ứng của công ty tránh Trung Quốc và có trụ sở hoàn toàn ở châu Âu. Và như một điều kiện để bảo vệ quốc phòng, một điều khoản trong hợp đồng BARDA yêu cầu công ty xây dựng một chuỗi cung ứng song song hoàn toàn bên trong Hoa Kỳ, để tránh sự gián đoạn từ bất kỳ sự mâu thuẫn nào trong tương lai.

Đối với nhóm Paratek, khả năng ứng dụng của omadacycline đối với cuộc khủng hoảng đang diễn ra này là xác nhận cam kết của công ty trong việc gắn bó với một sản phẩm. Tương tự, nó đã chứng minh tầm quan trọng của việc dự đoán các trường hợp khẩn cấp và cung cấp các can thiệp y tế quan trọng trước khi bắt đầu. Hoa Kỳ đã không làm được điều đó đối với khẩu trang, mặt nạ phòng độc hay các thiết bị bảo vệ nhân viên y tế khỏi bị nhiễm trùng, tương tự đối với việc cung cấp thuốc kháng sinh.

“Đại dịch đã cho chúng ta biết rằng: Nếu không có công nghệ sẵn sàng khi điều gì đó xảy ra, chúng ta không thể đợi một, hai hay thậm chí ba hoặc năm để có được nó”. Loh nói. Việc phát triển kháng sinh hay công nghệ phải cần thời gian. □

Đức Phát dịch
Nguồn: Nature 584, 338-341 (2020)
https://www.nature.com/articles/d41586-020-02418-x