Một loại peptide có tiềm năng điều trị Alzheimer

Các nhà khoa học thần kinh MIT mới tìm thấy một cách để đảo ngược quá trình suy giảm thần kinh và các triệu chứng khác của bệnh Alzheimer bằng việc gây ảnh hưởng với một enzyme bị kích hoạt quá mức trong não của các bệnh nhân Alzheimer.

Khi các nhà nghiên cứu nghiên cứu trên chuột với một peptide có khả năng ngăn một phiên bản kích hoạt quá mức của một enzyme tên là CDK5, họ phát hiện ra sự suy giảm đáng kể của thần kinh và phá hủy DNA trong não bộ. Những con chuột này cũng chứng tỏ những cải thiện về năng lực trong thực hiện các nhiệm vụ như học định vị trong mê cung nước.

“Chúng tôi tìm thấy hiệu ứng của peptide thật khác thường”, Li-Huei Tsai, giám đốc của Viện Nghiên cứu và Trí nhớ Picower MIT và là tác giả chính của nghiên cứu nói. “Chúng tôi thấy các hiệu ứng tuyệt vời theo nghĩa giảm được sự suy giảm thần kinh và các phản hồi viêm thần kinh, và thậm chí là cả những thiếu hụt trong hành xử cứu nguy khỏi tình huống nguy hiểm”.

Với những thử nghiệm tiếp theo, các nhà khoa học hy vọng là loại peptide cuối cùng có thể được coi như một phương thức điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer và các dạng bệnh khác của sa sút trí tuệ mà có sự kích hoạt quá mức của CDK5. Loại peptide này không hề gây trở ngại cho CDK1, một enzyme thiết yếu có cấu trúc tương tự CDK5, và nó tương đồng về kích thước với các loại thuốc peptide khác vẫn được sử dụng cho các ứng dụng lâm sàng.

Nhà nghiên cứu Ping-Chieh Pao của Viện Picower là tác giả thứ nhất của bài báo, xuất bản trên Proceedings of the National Academy of Sciences.

Hướng đích CDK5
Tsai từng nghiên cứu về vai trò của CDK5 trong bệnh Alzheimer và những bệnh suy giảm thần kinh khác từ khi bắt đầu sự nghiệp. Khi làm postdoc, cô phân lập và sao chép gene CDK5, vốn mã hóa một dạng enzyme có vai trò như một kinase phụ thuộc cyclin. Phần lớn những kinase phụ thuộc cyclin cũng tham gia kiểm soát sự phân chia tế bào nhưng CDK5 thì không. Thậm chí, nó đóng vai trò quan trọng sự phát triển của hệ thần kinh trung ương và cũng giúp điều hành chức năng của synap.
CDK5 hoạt động qua tương tác với một protein nhỏ hơn là P35. Khi P35 liên kết với CDK5, cấu trúc của enzyme này thay đổi, cho phép nó hướng phosphorylate – thêm một phân tử phosphate – đến đích của chúng. Tuy nhiên với các bệnh Alzheimer và những bệnh suy giảm thần kinh khác, P35 tách thành một protein nhỏ hơn là P25, vốn có thể liên kết với CDK5 nhưng có thời gian sống dài hơn P35.
Khi liên kết với P25, CDK5 hoạt động tích cực hơn trong các tế bào. P25 cũng cho phép CDK5 đến các phân tử phosphorylate hơn các đích đến thông thường khác, bao gồm protein Tau. Các protein Tau liên kết hyperphosphorylate hình thành các dạng rối loạn thần kinh, một trong những đặc trưng của bệnh Alzheimer.
Trong công trình trước, phòng thí nghiệm của Tsai đã cho thấy chuột chuyển gene được chỉnh sửa để biểu hiện P25 phát triển sự sa sút thần kinh. Ở người, P25 liên kết với nhiều chứng bện khác, bao gồm không chỉ Alzheimer mà còn Parkinson và sa sút trí tuệ tiền đình thái dương (frontotemporal dementia).
Các công ty dược phẩm đã cố gắng hướng đích P25 với thuốc phân tử nhỏ nhưng các loại thuốc này có xu hướng dẫn đến những tác dụng phụ bởi vì chúng liên quan đến các một kinase phụ thuộc cyclin khác, vì vậy không loại thuốc nào được thử nghiệm lâm sàng trên người bệnh cả.
Nhóm nghiên cứu MIT quyết định lựa chọn một cách tiếp cận khác biệt để hướng đích P25 bằng việc dụng một peptide thay vì một phân tử nhỏ. Họ thiết kế peptide của mình với một chuỗi được nhận diện là một đoạn CDK5 mà người ta gọi là vòng T, một tới hạn cấu trúc để gắn CDK5 vào P25. Toàn bộ peptide này chỉ có độ dài 12 amino acids – chỉ suýt soát dài hơn các loại thuốc peptide có độ dài từ 5 đến 10 amino acids.
“Từ góc độ bản chất của thuốc peptide, thông thường nhỏ hơn thì tốt hơn”, Tsai nói. “Peptide của chúng tôi hầu như nằm trong kích thước phân tử lý tưởng”.
Những hiệu ứng đáng kinh ngạc
Trong các thử nghiệm về sự tăng trưởng neuron trên đĩa Petri ở phòng thí nghiệm, các nhà nghiên cứu phát hiện ra việc điều trị bằng peptide sẽ dẫn đến một sự suy giảm điều độ trong hoạt động của CDK5. Những thử nghiệm đó cũng chứng tỏ là loại peptide không ức chế phức hợp CDK5-P35 thông thường, hay ảnh hưởng đến các kinase phụ thuộc cyclin.
Khi các nhà nghiên cứu thử nghiệm peptide này trong một mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer có CDK5 siêu hoạt động, họ thấy vô số những hiệu ứng có lợi, bao gồm việc giảm thiểu sự hủy hoại DNA, viêm nhiễm thần kinh và sự mất mát neuron. Những hiệu ứng này  cũng thể hiện tốt trong các nghiên cứu trên chuột hơn thí nghiệm trên các tế bào nuôi cấy.
Điều trị bằng loại peptide này cũng đem lại những cải thiện đáng kinh ngạc trong một mô hình chuột mắc Alzheimer khác biệt, vốn có một hình thức đột biến của protein Tau có thể dẫn đến các rối thần kinh. Sau điều trị, những con chuột chứng tỏ sự suy giảm trong các phương pháp Tau và mất mát neuron. Cùng với những hiệu ứng đó trong não bộ, các nhà nghiên cứu cũng quan sát các cải thiện hành vi. Chuột được điều trị bằng peptide này thể hiện tốt hơn nhiều trong một nhiệm vụ đòi hỏi nghiên cứu để định vị trong một mê lộ nước, vốn đòi hỏi trí nhớ về không gian, hơn là chuột được điều trị bằng một peptide kiểm soát (một phiên bản khác của peptide này nhưng có chức năng ức chế CDK5-P25).
Trong các nghiên cứu về chuột, các nhà nghiên cứu tiêm peptide này và phát hiện ra nó có thể vượt qua các rào cản máu não, chạm đến các neuron hồi hải mã cũng như các phần khác của não bộ.
Các nhà nghiên cứu cũng phân tích sự thay đổi trong biểu hiện gene xuất hiện trong neuron chuột tiếp theo điều trị với peptide. Cùng với những thay đổi này, họ quan sát đã làm gia tăng biểu hiện của 20 gene hoạt động trong một nhóm điều chỉnh gene gọi là MEF2. Phòng thí nghiệm của Tsai trước đây đã từng chứng tỏ là việc kích hoạt MEF2 của các gene này có thể mang lại khả năng phục hồi nhận thức trong não bộ của những người bị rối loạn protein Tau, và cô đặt giả thuyết là việc điều trị bằng peptide này có thể có hiệu quả tương tự.
“Việc phát triển thêm nhiều loại ức chế peptide sẽ tạo ra những phương pháp điều trị mới, nếu chứng tỏ được khả năng lựa chọn đích và không có hiệu ứng phụ liên quan, có thể cuối cùng đem lại một phạm vi khả năng điều trị các bệnh suy giảm thần kinh như từ bệnh Alzheimer đến sa sút trí tuệ tiền đình thái dương, Parkinson”, Stuart Lipton, một giáo sư khoa học thần kinh tại Viện Scripps, người không làm nghiên cứu.
Tsai hiện tại lên kế hoạch thực hiện các nghiên cứu tiếp theo trên các mô hình chuột mắc bệnh suy giảm thần kinh liên quan đến P25, như sa sút trí tuệ tiền đình thái dương, sa sút trí tuệ liên quan đến HIV, và sự kết hợp suy giảm nhận thức liên quan đến tiểu đường.
“Thật khó để nói chính xác những nghiên cứu đó sẽ đem lại lợi ích cho loại bệnh nào, vì vậy tôi nghĩ cần rất nhiều việc phải làm”, cô nói.
Thanh Đức tổng hợp
Nguồn: https://news.mit.edu/2023/new-peptide-may-hold-potential-alzheimers-treatment-0413#:~:text=The%20peptide%20blocks%20a%20hyperactive,in%20Alzheimer’s%20and%20other%20diseases.
https://medicalxpress.com/news/2023-04-peptide-potential-alzheimer-treatment.html

Tác giả