Tạo ra một chu trình trọn vẹn nghiên cứu, sản xuất dược chất phóng xạ, đồng vị phóng xạ và đảm bảo các dược chất phóng xạ ấy được đưa vào và tạo ra phân bố liều một cách vừa đủ trong cơ thể người bệnh là một việc rất nhiều khó khăn, nhất là khi còn hạn chế về nguồn lực, nhưng VINATOM đã chấp nhận thách thức chỉ để mong góp phần cứu chữa những người mắc ung thư gan ở Việt Nam bằng vi cầu phóng xạ Y-90.
Các nghiên cứu viên thao tác sản xuất hạt vi cầu Y-90 điều trị ung thư gan nguyên phát và thứ phát. Nguồn: VINATOM
Phải rất tham vọng mới tính đến việc làm trọn vẹn cả quy trình ấy.
Quá nhiều tham vọng ở một chu trình như vậy ư? “Dĩ nhiên rồi, ngay cả việc phát triển một công cụ chuẩn có khả năng tính toán được phân bố liều chính xác cho từng người bệnh trong trường hợp này cũng là điều từ trước đến nay chưa hãng nào làm trọn vẹn”, TS. Phan Việt Cương (VINAGAMMA, VINATOM), nói.
Dù tiên lượng được tất cả những điều đó nhưng từ ba năm nay, không hẹn mà gặp, các nhà vật lý hạt nhân và hóa học phóng xạ tại các cơ sở nghiên cứu khác nhau của VINATOM đã nhập cuộc. Khuyến khích họ nhiều nhất có lẽ là những người thực hành lâm sàng. “Tôi đi học kỹ thuật điều trị ung thư gan bằng vi cầu phóng xạ ở nước ngoài vào năm 2006 nhưng mãi đến năm 2013 mới chính thức áp dụng được tại Việt Nam trên thuốc nhập của Úc. Tiếc là với giá thuốc hiện nay thì chỉ có những người giàu mới có thể điều trị được…”, câu chia sẻ của giáo sư Mai Trọng Khoa (Bệnh viện Bạch Mai) hàm ý đến thực trạng của căn bệnh ung thư có tỉ lệ mắc cao nhất ở Việt Nam: năm 2020, có hơn 26.000 ca mắc mới và trên 25.000 ca tử vong.
Đó là lý do vì sao các nhà nghiên cứu ở VINATOM lại cố gắng làm được điều có ý nghĩa trọn vẹn này.
Khởi điểm của một ước mơ
Ở Việt Nam, lâu nay người ta vẫn thường gán cho nhiều nhà khoa học ở các trường, viện là “sống trong tháp ngà”, chỉ quan tâm đến thế giới riêng của mình mà không biết đến thế giới bên ngoài. Sự lầm tưởng này khiến cho trong ánh mắt của nhiều người, các nhà khoa học vẫn thường làm ra những sản phẩm chẳng liên quan mấy đến đời sống xã hội, hoặc nếu có thì cũng khó sử dụng trong thực tế.
Sự thiên lệch như thế không làm suy suyển ước mơ của những người trong cuộc. “Nhiều năm trước đây, anh Khoa có đặt vấn đề với tôi về một số sản phẩm đặc thù có thể điều trị được các loại bệnh hiểm nghèo, ví dụ như ung thư gan, ung thư phổi, ung thư tuyến tiền liệt… hoặc một số ung thư khác đang phổ biến ở Việt Nam”, ThS. Dương Văn Đông (Viện Nghiên cứu hạt nhân Đà Lạt) cho biết như vậy về nguyên nhân khiến anh nung nấu muốn làm ra các dược chất phóng xạ mới, đặc biệt là loại điều trị ung thư gan.
Không dễ làm được điều này. Hiện tại trên thế giới, chỉ có hai hãng sản xuất và phân phối các hạt vi cầu Y-90 điều trị ung thư gan nguyên phát là SIR-Spheres® của hãng Sirtex Medical (Úc) và Thera Spheres® của hãng MDS Nordion (Canada). Tưởng chừng kỹ thuật tạo ra hạt vi cầu mang phóng xạ Y-90 đã có từ lâu và những nơi có hội tụ đủ nguồn lực kinh tế và nhân lực là có thể triển khai nhưng thực tế lại ẩn chứa nhiều vấn đề hơn người ta tưởng. “Tôi đã tự hỏi mình cách đây nhiều năm những câu hỏi vì sao có kỹ thuật rồi, quy trình biết cả rồi mà việc nghiên cứu và sản xuất dược chất này lại không quá phổ biến? Khi bắt tay vào làm mới thấy phải mày mò và tỉ mỉ rất nhiều thứ thì mới có thể ra được”, ThS. Dương Văn Đông nói.
Khảo sát trước khi đưa sản phẩm vào hệ gia nhiệt.Nguồn:VINATOM
Dù không phải là người làm về hóa học phóng xạ nhưng TS. Phan Việt Cương cũng thừa nhận “Anh Đông thực sự rất tham vọng khi đề xuất đề tài này”. Sự “liều lĩnh” của ThS. Dương Văn Đông cũng khiến TS. Phan Sơn Hải, khi đó là Viện trưởng Viện Nghiên cứu hạt nhân Đà Lạt, phải ngần ngại góp ý “Đông xem thử tính khả thi của đề tài nó đến đâu, nếu khó quá thì có thể mình dừng giữa chừng chứ không nhất thiết phải theo cho đến cùng”.
Là người dám đứng mũi chịu sào đề tài “Nghiên cứu điều chế dược chất vi cầu phóng xạ (Y-90 microspheres) tại lò phản ứng hạt nhân Đà Lạt nhằm ứng dụng điều trị ung thư gan nguyên phát và thứ phát” (KC.05-16/25), ThS. Dương Văn Đông biết những khó khăn trên đường đến đích. “Tôi biết tôi có phần liều lĩnh nhưng nếu như không thành công thì cũng có được một vài bài học bởi đã làm nghiên cứu không phải lúc nào cũng 100% thành công được, do đó tôi cứ mạnh dạn làm”. Mặt khác, một số điều kiện thuận lợi trong nghiên cứu và sản xuất đồng vị phóng xạ, dược chất phóng xạ mấy năm gần đây khiến anh cảm thấy tự tin hơn.
Ban đầu, ThS. Dương Văn Đông đề xuất ba loại hạt khác nhau mang Y-90 là loại dạng hạt nhựa, dạng hạt gel, và dạng hạt thủy tinh. Sau khi tìm hiểu phương pháp điều chế, anh nhận ra hạt vi cầu thủy tinh Y-90 được chiếu neutron nhiệt hết sức phù hợp với lò phản ứng có công suất thấp như ở Đà Lạt trong khi dạng hạt nhựa không cần lò phản ứng còn dạng gel lại không bền, dễ bị biến dạng khi chiếu xạ. Ồ, hạt thủy tinh sẽ là chất mang phóng xạ ư, ý tưởng thật lạ lùng? “Đúng vậy, nó không phải là một hạt thủy tinh bình thường mà là thủy tinh đặc biệt, đảm bảo tương thích sinh học với cơ thể người, không gây ảnh hưởng đến các nội quan chứa nó hoặc không bị cơ thể đào thải”, anh giải thích.
Trong trường hợp này, cái khó không phải là công đoạn chiếu xạ – bởi ở Đà Lạt, các kỹ thuật trên lò phản ứng đã trở thành kỹ thuật thường quy – mà chính là việc tạo ra hạt vi cầu thủy tinh đạt tiêu chuẩn từ ô xít silic, ô xít nhôm siêu tinh khiết và Y-89. “Chế tạo một hạt cầu thủy tinh ở kích cỡ micro không dễ vì chỉ cần sai khác phần mười micro là bề mặt của nó đã không nhẵn rồi”, TS. Nguyễn Trần Thuật, nhà khoa học vật liệu ở ĐH Khoa học Tự nhiên (ĐHQGHN), nhận xét.
Đó là lý do vì sao công đoạn làm cho ra một hạt vi cầu thủy tinh lại tốn nhiều thời gian và công sức. Hiện tại, để tạo ra một vi cầu thủy tinh hoàn hảo, người ta dùng duy nhất công nghệ plasma, tức là phun trực tiếp thủy tinh lên trên ngọn lửa plasma trong điều kiện hết sức nghiêm ngặt. Đây là lý do khiến SIR-Spheres® và Thera Spheres® giá thành cao tới 400-500 triệu/liều. “Mình không thể nhập cả một thiết bị như thế bởi kinh phí của mình không cho phép, còn nếu cho phép thì giá thành sản phẩm sẽ bị đội lên, dẫn đến kết quả làm ra không còn mấy ý nghĩa”, suy nghĩ này khiến anh và cộng sự phải đi tìm cách khác.
Cách khác ở đây là họ mày mò tìm hiểu và đặt từ nước ngoài một hệ gia nhiệt cùng một số phụ kiện khác để có thể làm tròn và nhẵn vi cầu thủy tinh đường kính nhỏ hơn 32 μm bằng cách phun qua lửa khí có nhiệt độ khoảng 3.000 đến 3.5000C. “Tất cả các thông số trong quá trình chế tạo vi cầu, làm tinh sạch nó rồi đưa vào lò chiếu với thông lượng, thời gian, vị trí chiếu xạ, làm nguội… đều được tính toán tỉ mỉ trước. Việc này do một tiến sĩ trẻ mới ở Nga về là Phạm Thành Minh đảm trách. Tất nhiên, mô phỏng theo chương trình tối ưu của máy tính mới chỉ là lý thuyết thôi còn đưa ra thực tế thì nó khác nhiều lắm. Vì thế, mình cứ phải khảo sát, điều chỉnh liên tục để tìm ra thông số chuẩn”, ThS. Dương Văn Đông kể lại.
Rút cục, hạt vi cầu thủy tinh Y-90 của họ đã “qua cổng” các bước kiểm tra hình thái, kích thước, độ tinh khiết hóa học, tinh khiết phóng xạ, vô khuẩn, độc tố kim loại nặng… trên các thiết bị tiêu chuẩn như kính hiển vi điện tử quét SEM, phổ kế gamma… cũng như đối chiếu tiêu chuẩn trên Dược điển Anh 2016. Bước đầu thử nghiệm tiền lâm sàng, sản phẩm làm giảm 20% kích thước khối u trên chuột.
Tuy nhiên, đó mới chỉ là một phần của một giải pháp trọn vẹn…
Xác định sự phân bố liều phóng xạ
Người tiếp nối giải pháp này, tình cờ, lại là một nhà nghiên cứu khác của VINATOM nhưng sống và làm việc tại Đà Nẵng, TS. Phan Việt Cương. Với đề tài thực hiện cùng thời điểm và độc lập với đồng nghiệp của mình, anh muốn giải quyết việc tính toán phân bố liều ba chiều cho bệnh nhân ung thư gan được chỉ định điều trị sử dụng hạt vi cầu Y-90 thông qua đề tài “Phát triển phần mềm tính toán phân bố liều 3D phục vụ nghiên cứu và điều trị ung thư gan sử dụng hạt vi cầu gắn đồng vị phóng xạ Y-90” (ĐTCB.12/19/TTNCTK). “Ý tưởng của tôi xuất phát từ việc tham gia một số seminar cùng anh em đồng nghiệp ở Bệnh viện 108. Thấy họ chỉ định hoạt độ dược chất phóng xạ có vẻ chưa thật sự chính xác khi dùng một phương pháp cực kỳ đơn giản là khoanh vùng tổn thương bằng tay, sau đó tính hoạt độ đồng vị phóng xạ Y-90 cần đưa vào cơ thể bệnh nhân bằng một công thức bán thực nghiệm, tôi suy nghĩ là cần phải tìm cách khác, tối ưu về mặt định lượng liệu để thay thế”, anh cho biết.
Hiện tại sản phẩm dược chất phóng xạ và đồng vị phóng xạ từ lò phản ứng Đà Lạt hết sức hạn chế về chủng loại và số lượng. Nguồn; VINATOM
Tính toán mô phỏng phân bố liều tích lũy trong cơ thể là một bài toán khó. Thông thường, người ta phải ước lượng được liều hấp thụ của các khối u đích, tính được quá trình mất năng lượng của bức xạ phát ra từ dược chất theo thời gian để chỉ định đúng lượng cần thiết, đủ để không tác động đến các mô lành xung quanh. Trên thực tế, việc này rất phức tạp vì chất phóng xạ phải trải qua một quá trình trao đổi chất phức tạp trong cơ thể người, quá trình này có thể dẫn đến việc giải phóng đồng vị phóng xạ cũng như chất trao đổi và bị đảo thải qua một số con đường khác nhau, TS. Phan Việt Cương giải thích.
Việc tìm hiểu cái mới bao giờ cũng hết sức thú vị bởi đây là lần đầu tiên, một người quen làm thực nghiệm trên máy gia tốc và nếu có mô phỏng tính toán thì cũng thường là quá trình mất năng lượng hay độ đâm xuyên của bức xạ qua các lớp vật chất vô cơ, lại làm việc với hiệu ứng mất năng lượng vi mô trên cơ thể người. Tuy nhiên, anh có thể mường tượng ra những gì mình sẽ tác động đến, nếu thành công: “Mô phỏng của tôi sẽ giúp hạt vi cầu của anh Đông phát huy tác dụng tốt hơn trong cơ thể, đồng thời cũng giúp tối ưu việc định lượng phóng xạ trong quá trình sản xuất”..
Những gì cần giải quyết trên con đường phát triển một mô hình tính toán tối ưu như vậy thật thách thức, dù anh sử dụng mô phỏng Monte Carlo, một phương pháp mô phỏng quen thuộc của các nhà vật lý. Trong trường hợp này, hình ảnh chụp SPECT/CT của bệnh nhân là thông tin đầu vào cho mô phỏng, trong đó ảnh SPECT cho thấy hình ảnh phân bố phóng xạ và ảnh CT cho thấy cấu trúc giải phẫu. “Việc mô phỏng phân bố liều cho từng bệnh nhân chính là tính toán phân bố độ mất năng lượng của electron khi di chuyển trong cơ thể và tương tác với môi trường thông qua quá trình ion hóa,… Khó khăn lớn nhất ở đây là sự phân bố này không đồng đều bởi ảnh hưởng của bức xạ ở từng vùng khác nhau thì khác nhau, ví dụ như bức xạ tác động lên như khối u phải đủ để tiêu diệt nó nhưng không ảnh hưởng đến mô lành hay vùng xung quanh. Nhờ vậy mới tối ưu được quá trình điều trị”.
Là người quen sử dụng phương pháp Monte Carlo, TS. Phan Việt Cương hiểu những ưu nhược điểm của nó, vốn là lớp các thuật toán dựa trên việc gieo số ngẫu nhiên được sử dụng để mô phỏng các hiện tượng vật lý. “Monte Carlo là tiêu chuẩn vàng khi cho phép mình mô phỏng các quá trình vật lý có thể xảy ra, theo từng sự kiện một. Quá trình vật lý xảy ra ở đâu thì hạt mất năng lượng ở đó, rất tinh tế nhưng thời gian tính toán lại quá chậm”, anh giải thích và cho biết thêm, các hãng trên thế giới thường sử dụng các phần mềm khác để giảm thời gian tính toán xuống.
Cũng như ThS. Dương Văn Đông, TS. Phan Việt Cương cũng có nhiều tham vọng cho đề tài này, mặc dù mục tiêu chỉ là “thiết kế một phần mềm đơn giản là đọc hình ảnh vào và sau đó có thể tính được liều 3 D dựa vào phân bố của hoạt độ phóng xạ Y-90, người dùng không nhất thiết phải quá hiểu biết về phần mềm y học hạt nhân nhưng cũng có thể sử dụng được”. Qua quá trình tìm hiểu, anh thấy ngay cả các hãng cũng đi tìm một phần mềm như vậy mà chưa thành công. Giống như câu chuyện về đòn bẩy Archimedes lợi về lực nhưng lại thiệt về đường đi, thật khó để quy tụ cả hai yếu tố chính xác và giảm thời gian trong cùng một mô hình.
Trên con đường độc lập phát triển phần mềm phân bố liều ba chiều, anh đã gặp một số đồng nghiệp Nhật Bản. “Ngay các bệnh viện ở Nhật Bản cũng phải mua máy xạ trị, máy chụp cắt lớp và phần mềm thương mại của các hãng quốc tế nên họ cũng muốn tự phát triển phần mềm. Hiện tại họ song song sử dụng mô phỏng Monte Carlo để đánh giá lại phần mềm thương mại và mong muốn một ngày nào đó có thể thay thế bằng phần mềm của mình”, anh nói. Đây là điều khiến anh cảm thấy mình đã đi đúng đường.
Trên cơ sở kế thừa những nền tảng mà các nhà khoa học quốc tế thường sử dụng, anh và cộng sự đã phát triển phần mềm tính toán phân bố liều từ ảnh DICOM SPECT-CT, trong đó, thiết kế và tích hợp công cụ mã nguồn mở ITK (Insight Toolkit) và phát triển giao diện DICOM để giúp cho việc đọc ảnh dễ dàng và thuận tiện hơn. Bên cạnh đó, phát triển cả các mô đun hỗ trợ xử lý ảnh nâng cao như lọc nhiễu, phân mảnh ảnh… “Mỗi module sẽ đảm trách một nhiệm vụ, ví dụ việc phân mảnh ảnh sẽ giúp đơn giản hóa và thay đổi sự hiện diện các điểm ảnh rời rạc trong một hình ảnh thành các đối tượng khác dễ phân tích hơn. Điều này rất quan trọng vì trong ung thư gan, rất khó xác định được đường biên giữa khối u và các mô lành trong khi phát hiện biên giúp tìm ra vị trí chính xác khối u để điều trị đích”, TS. Phan Việt Cương cho biết.
Nghĩ về một ngày mai
Những ý tưởng nối tiếp như thế đã gặp nhau ở đích đến, đó là đưa ra một giải pháp tối ưu trên nhiều phương diện cho các bác sĩ ở các khoa ung bướu có thể chủ động điều trị cho bệnh nhân. “Nói thật là tôi mừng lắm, vì mình bắt đầu có cơ hội chủ động sản xuất. Trong điều trị ung thư gan hiện nay, gần như không thể có gì thay thế được hạt vi cầu vì chưa có giải pháp thứ hai và tái phát vẫn dùng được. Nhưng nếu tôi mừng một thì người bệnh mừng mười…”, giáo sư Mai Trọng Khoa nói như vậy bên lề lễ tổng kết Chương trình KC.05/16-20.
Trong 7 – 8 năm qua, tại Bệnh viện Bạch Mai, ê kíp của ông đã điều trị cho hơn 100 bệnh nhân bằng vi cầu phóng xạ, giờ vẫn còn mạnh khỏe. Lẽ ra, con số này đã có thể tăng lên, nếu giá thành của một liều điều trị không phải là 500 triệu đồng. Nhưng nếu dùng sản phẩm nội thì con số này có thể giảm xuống chưa đến 200 triệu đồng/liều, bao gồm cả chi phí nằm viện, theo tính toán của ThS. Dương Văn Đông.
Những người ở VINATOM đang dần mường tượng ra một tương lai, khi các giải pháp của mình được đánh giá, thậm chí có thể chỉnh sửa cho hoàn thiện hơn, để được chấp nhận cấp phép sử dụng. Nhưng đấy cũng chỉ là một trong số nhiều thứ họ nghĩ mình có thể làm được. Với ThS. Dương Văn Đông, một người thuần túy chỉ nghĩ đến việc làm sao có thật nhiều dược chất và đồng vị phóng xạ để đáp ứng nhu cầu chữa trị, mong đến ngày dự án Trung tâm KH&CN hạt nhân quốc gia (CNST) thành hiện thực. “Lò Đà Lạt 500 KW của mình là lò phản ứng nghiên cứu công suất nhỏ nhất thế giới, hệ quả kéo theo rất nhiều. Vì thông lượng neutron thấp thì buộc lòng phải vận hành lò nhiều ngày để chế tạo dược chất và đồng vị phóng xạ. Mình chạy 100 giờ mới tạo ra được 2 curie trong khi các lò công suất lớn chạy ngần ấy giờ là sản xuất được 100 curie. Nếu bây giờ làm vi cầu phóng xạ cho 5, 7 bệnh nhân thôi chẳng hạn, lò khác chiếu xạ trong vòng một, hai ngày là có ngay, còn mình phải chiếu xạ vài tuần”, anh nói. Bất cập không chỉ có vậy. “Nếu muốn hoạt độ phóng xạ cao lên để tạo ra nhiều dược chất thì phải đưa vào nhiều bia mà làm như vậy xong, bã thải phóng xạ nó nhiều và kéo theo nhiều bài toán cần phải xử lý khác”.
Nhưng điều mà anh ao ước là cái lò mới 10 MW có thể đem lại là cơ hội cung cấp đa dạng các loại dược chất phóng xạ, có thể tới 200 loại như thế giới đang có. “Về nguyên tắc, chúng tôi có thể sản xuất nhiều loại nhưng để cho nó có ý nghĩa thì phải sản xuất với số lượng nhiều, bởi cái lò mình nhỏ nên chỗ chiếu xạ nó cũng không đủ. Hiện nay sản phẩm của Đà Lạt chỉ còn có hai loại chính là đồng vị I-131 và P-32, còn đồng vị khác coi như để ngỏ, nếu ai có nhu cầu sẽ làm nhưng phải mất nhiều thời gian”, anh tiếc nuối.
Những kế hoạch như vậy còn được bồi đắp cho hoàn hảo bởi những mô hình tính toán mới mà TS. Phan Việt Cương đang ấp ủ: “Trong quá trình làm, có quá nhiều câu hỏi đặt ra như tính toán liều toàn thân cho bệnh nhân như thế nào? người chụp ảnh PET thì chịu liều là bao nhiêu? tiên lượng sau bao nhiêu ngày có thể xuất viện được? Có cách nào trả lời được những câu hỏi đó? Hiện nay thông tin rất mơ hồ trong khi mô phỏng tính toán có thể hỗ trợ khi cho mình biết rõ quá trình đào thải thuốc khỏi cơ thể”. Dĩ nhiên, đây là cả một vấn đề mà một nhóm nghiên cứu nhỏ với nguồn nhân lực hiện còn thiếu hụt như nhóm của anh chưa thể ngay một lúc làm được, “nhưng mình phải có mơ ước như thế, mà mình hoàn toàn có thể làm được những việc như thế nếu có đủ nhân lực và thời gian nghiên cứu. Không có lý gì khi mua một cái máy chẩn đoán hình ảnh, mua một máy xạ trị lại phải mua luôn thêm một phần mềm như thế của nước ngoài”.
Mơ ước của họ dĩ nhiên đồng điệu với suy nghĩ của những người ngành y. “Tôi nói thật, lò phản ứng Đà Lạt có chạy hết công suất cũng không đáp ứng được nhu cầu hiện nay đâu. Chúng tôi cần nhiều sản phẩm lắm, bởi có sản phẩm mới thì mới phát triển được kỹ thuật. Ví dụ khi chúng ta sản xuất được vi cầu thủy tinh Y-90 thì không chỉ ở Bạch Mai và Bệnh viện 108 mà tất cả các bệnh viện trên toàn quốc đều có thể nhận điều trị ung thư gan bằng phương pháp tắc mạch phóng xạ chọn lọc”, giáo sư Mai Trọng Khoa nói.
Thành hình từ ngày hôm nay, những ước mơ như thế đang chờ được kích hoạt trên lò phản ứng nghiên cứu mới. □
