Vi khuẩn xấu thành tốt: Khai thác cơ chế ăn tế bào cho điều trị ung thư

Các nhà khoa học đã giải quyết một bí ẩn của kẻ sát nhân tế bào gần 25 năm trước sau khi vụ án đã bị rơi vào quên lãng. Theo vết của bằng chứng từ ruồi giấm đến chuột và người tiết lộ những tế bào ăn thịt dường như là nguyên nhân của sự suy giảm miễn dịch. Hiện tại khám phá mới chứng tỏ sự hứa hẹn tăng cường các điều trị ung thư trong tương lai.

“Bài báo này đưa chúng tôi từ sinh học tế bào cơ bản ở một con ruồi, đến giải thích một bệnh ở trên người và khai thác hiểu biết cho liệu pháp điều trị ung thư”, Denise Montell của UC Santa Barbara nói. “Mỗi một bước trong số đó đem lại cảm giác như một khám phá nhưng ở đây, chúng đều nằm trong một bài báo”.

Các nhà nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của Montell xuất bản phát hiện trên Proceedings of the National Academy of Sciences và tìm hiểu về các cơ chế và gợi ý từ đó.

Một gene cổ đại

Nhân vật cơ bản của câu chuyện này là gene Rac2 và protein có vai trò mã hóa nó. Rac2 là một trong ba gene Rac ở người. “Rac được tiến hóa từ xa xưa. Vì vậy nó phải được bảo vệ bằng một chức năng cơ bản”, Montell, giáo sư Duggan về phân tử, tế bào và sinh học phát triển, nói.

Các protein Rac giúp xây dựng bộ khung của một tế bào gọi là cytoskeleton. Cytoskeleton này được làm từ các sợi cho phép các tế bào giữ được hình dạng của chúng hoặc biến dạng, khi cần thiết. Vào năm 1996, trong khi nghiên cứu một nhóm nhỏ tế bào của buồng trứng ruồi giấm, Montell đã xác định các protein Rac là công cụ của chuyển động tế bào. Kể từ đó, người ta thấy rõ ràng là Rac gần như là một thiết bị điều chỉnh phổ biến của chuyển động tế bào trong tế bào động vật.

Trong những năm 1990, bà chú ý đến một hình thái siêu động của protein Rac1, biểu hiện chỉ trong một số tế bào của buồng trứng ruồi giấm, phát hủy toàn bộ mô. “Chỉ biểu hiện Rac trong sáu đến tám tế bào đủ giết đi toàn bộ mô, nơi được tạo thành từ 900 tế bào”, Abhinava Mishra, một nhà khoa học trong phòng thí nghiệm của Montell giải thích.

Tại sao điều này lại xảy ra? Nó làm việc như thế nào? “Đó là vụ án đã bị quên lãng trong 25 năm”, Montell nói.

Một vài năm trước, bằng chứng bắt đầu gợi ý về sự ăn thịt tế bào, cũng còn gọi là cơ chế ăn thịt đồng loại, trong sự phá hủy mô. Đó là một bước trong phát triển trứng ruồi bình thường, nơi các tế bào tương tự ở tế bào viền “ăn tươi” hàng xóm bởi vì chúng không còn cần thiết nữa (tế bào viền là một cụm gồm 6-8 tế bào di chuyển trong buồng trứng của ruồi giấm Drosophila melanogaster, trong quá trình hình thành trứng. Thậm chí, ăn thịt tế bào không hiếm như bạn nghĩ: hàng triệu tế bào máu đỏ cũ đã bị loại khỏi cơ thể con người mỗi giây.

Rac2 là một hợp phần của một quá trình ăn thịt đầy phức tạp. Rac giúp tế bào ăn thịt phát triển đích của chúng. Nhóm nghiên cứu tò mò là liệu hình thức siêu động của protein này có là nguyên nhân khiến tế bào viền “ăn tươi” hàng xóm của chúng không.

Để xuất hiện điều này, các tế bào biên cần ghi nhận được các đích của mình, vốn đòi hỏi một thụ thể cụ thể. Thậm chí khi Mishra cô lập thụ thể này, các tế bào viền biểu hiện Rac không hề ăn thịt hàng xóm của mình, và buồng trứng vẫn còn sống sót khỏe mạnh.

“Vụ án 25 năm tuổi của chúng tôi đã được giải quyết, điều này thật thú vị đối với chúng tôi”, Montell giải thích. “Nhưng đây là một nơi thích hợp cho trứng Drosophila phát triển”.

Một điều kiện miễn dịch bí ẩn

Vào thời gian đó, phòng thí nghiệm của bà đã tạo ra một đột phá. Montell nghe ngóng thấy một nghiên cứu hấp dẫn trên tạp chí Blood, một bài báo tìm thấy ba người không liên quan đến nhau chịu đựng những truyền nhiễm không liên quan có cùng một kiểu đột biến, do sự siêu động của Rac2, một protein Rac được tạo ra trong tế bào máu. Bà nghi ngờ sự tương đồng trong ruồi giấm trong phòng thí nghiệm của mình có thể rọi thêm ánh sáng vào bí ẩn đó.

Đột biến của các bệnh nhân mới được kích hoạt ở dạng nhẹ, và nó đã đủ để cho họ chịu đựng đa truyền nhiễm và cuối cùng là cần đến ghép tế bào gốc tạo máu. Các xét nghiệm máu tiết lộ là các bệnh nhân này gần như không có tế bào T, một dạng cụ thể của tế bào máu trắng đóng vai trò trung tâm của hệ miễn dịch. Nhóm nghiên cứu tại Viện nghiên cứu sức khỏe quốc gia Mỹ (NIH) tiêm đột biến Rac2 vào chuột và tìm thấy sự mất mát bí ẩn tế bào T. Họ cũng phát hiện ra là các tế bào T với Rac siêu động phát triển một cách bình thường trong tủy xương, và di chuyển đến ức, nơi chúng tiếp tục trưởng thành mà không tạo ra sự cố gì. Nhưng sau đó chúng dường như đã biến mất, vì vậy bài báo đã kết thúc với một bí ẩn: cái gì là nguyên nhân khiến các tế bào T biến mất?

Các tác giả của nghiên cứu đó lưu ý là nhiều bạch cầu hạt trung tính của các bệnh nhân – một dạng khác của tế bào máu trắng – đã gia tăng kích cỡ. Chúng dường như tiêu thụ rất nhiều vật chất, một hành xử bất thường của một người khỏe mạnh.

Montell tự hỏi là liệu các tế bào T của các bệnh nhân biến mất bởi vì các tế bào miễn dịch non nớt của họ giống như các bạch cầu hạt trung tính với Rac2 ăn chúng, giống như các tế bào viền ruồi giấm với Rac đã ăn buồng trứng. Nhóm nghiên cứu của bà đã đặt sự chú ý vào các đại thực bào – các bản sao phàm ăn của bạch cầu hạt trung tính – để tìm hiểu. Mishra nuôi cấy các đại thực bào người với Rac2 siêu động hoặc không có Rac2 siêu động cùng với các tế bào T. Họ quan sát các đại thực bào với Rac siêu động ăn tươi nhiều tế bào, xác nhận giả thuyết của nhóm nghiên cứu từ công trình nghiên cứu của họ với ruồi giấm.

Để kiểm tra xem liệu điều này có phải là nguyên nhân của sự suy giảm miễn dịch đã được quan sát không, đồng tác giả Melanie Rodriguez (một học viên trong phòng thí nghiệm của Montell) lấy những mẫu tủy xương từ chuột với cùng đột biến Rac2 siêu động tìm thấy trong các bệnh nhân, sau nuôi các tế bào gốc tủy thành đại thực bào, và thực hiện một thí nghiệm tương tự cùng với Mishra, nhưng lần này là trộn các đại thực bào và tế bào T với hoặc không với đột biến Rac2.

Cô phát hiện ra là các đại thực bào với Rac2 hoạt hóa tiêu thụ nhiều tế bào T một cách đáng kể bản sao bình thường của mình. Tuy nhiên, các tế bào T với Rac2 hoạt hóa đã bị tổn thương nhiều hơn trước sự tiêu thụ từ dạng khác của đại thực bào. Vì vậy dường như lời giải thích cho các tế bào T bị mất ở các bệnh nhân là sự tổ hợp của việc các đại thực bào tiêu thụ nhiều hơn cũng như sự bị hủy loại nhiều hơn của chính các tế bào T. Một bí ẩn y khoa ở người đã được giải quyết trên cơ sở những quan sát cơ bản trên ruồi giấm.

Khai thác các tế bào đặc biệt

Các gợi ý từ những kiến thức mới đó được mở rộng vào tháng giêng năm 2020, khi đồng tác giả Meghan Morrissey được phỏng vấn cho một vị trí trong khoa ở UCSB. Trong buổi trao đổi, cô miêu tả sự lập trình đại thực bào ăn tế bào ung thư như một phương thức điều trị mới cho bệnh tật, một cách tiếp cận gọi là CAR-M. Morrissey đã tìm thấy việc đưa một thụ thể CAR vào đại thực bào thúc đẩy hành vi này. Rõ ràng là việc đưa các đại thực bào để ăn nhiều hơn khiến cách tiếp cận này hiệu quả hơn – đặc biệt nếu chúng tiêu thụ toàn bộ các tế bào ung thư.

Nếu đây là một điều mà Montell và phòng thí nghiệm của bà đã học được thì đó là cách khiến các đại thực bào ăn và giết toàn bộ tế bào sống. Vì vậy họ hợp tác với Morrissey, giờ là một trợ lý giáo sư về phân tử, tế bào và sinh học phát triển, để xác định xem việc gắn thêm Rac2 hoạt hóa có thể làm gia tăng hiệu quả của cách tiếp cận CAR-M không.

Rodriguez đã nuôi các đại thực bào từ tủy xương chuột bình thường và đột biến với Rac2 hoạt hóa. Trong mỗi nhóm, Morrissey biểu hiện một thụ thể giả trang hay thụ thể CAR ghi nhận các tế bào B (một dạng tế bào khác của tế bào máu trắng). Họ phát hiện ra là các tế bào Rac thông thường và siêu động với các thụ thể ngụy trang không hề ăn các đích tế bào B. Các đại thực bào bình thường với các thụ thể CAR tiêu thụ nhiều tế bào B, như Morrissey đã từng chứng tỏ. Tuy nhiên các đại thực bào với các Rac siêu động và các thụ thể CAR đã xơi gấp đôi các tế bào B so với nhóm chỉ có CAR. Rac2 hoạt hóa dường như làm tăng cái gọi là “phàm ăn” các đại thực bào đói ăn này đã ăn và diệt nhiều tế bào ung thư.

Các kết quả này chứng tỏ là Rac hoạt hóa và thụ thể đều cần thiết để làm tăng hiệu quả. “Nếu muốn gắn Rac hoạt hóa mà không cần đúng thụ thể thì nó không làm gì cả”, Montell giải thích.

Mức độ kiểm soát này là tin tốt cho những điều trị tiềm năng bởi vì nó trao cho các bác sĩ cách tập trung vào sự tấn công của các đại thực bào đã được biến đổi lên các tế bào ung thư. Các nhà lâm sàng không cần lo ngại về các tế bào được chỉnh sửa ăn các tế bào T của bệnh nhân nữa, bởi vì các tế bào T không có đột biến Rac2 khiến chúng thêm rủi ro, như Rodriguez đã từng khám phá trước đây.

Có một phương pháp điều trị bệnh ung thư hiện hành mang tên CAR-T, sử dụng thụ thể CAR và các tế bào T của chính bệnh nhân để tấn công và phá hủy ung thư. Nó đạt hiệu quả cao với một số bệnh ung thư nhưng nhiều bệnh lại không phản hồi hiệu quả. CAR-M, một họ hàng mới nhất của CAR-T, gần đây đã được áp dụng trong thử nghiệm lâm sàng trên người và dường như an toàn. Montell và nhóm nghiên cứu của mình đang quan tâm khai thác các đại thực bào CAR tăng cường Rac để gia tăng hiệu quả của điều trị CAR-M. Họ đã nộp đơn bảo hộ sáng chế với kỹ thuật này – Race CAR-M – và mời các công ty sinh học làm đối tác trong phát triển cách tiếp cận này.

Bài báo nhiều khía cạnh mới này làm dấy lên những câu hỏi cơ bản và thực tiễn mà phòng thí nghiệm của bà đã bắt đầu giải quyết. Họ đang nghiên cứu xem liệu kỹ thuật này, vốn chứng minh hiệu quả trong phòng thí nghiệm, có hiệu quả trong các tế bào miễn dịch người được thu thập và các mô hình ung thư trên động vật, chuột và cá ngựa. Nhóm nghiêm cứu đang khám phá cách Rac2 làm được điều này ở cấp độ phân tử, sâu bên trong các tế bào.

Montell muốn biết có bao nhiêu dạng ung thư do RaceCAR-M điều trị có thể hướng đích thành công. Để so sánh, CAR-T đã hiệu quả chống lại các bệnh ung thư như máu trắng và u bạch huyết nhưng không chống lại được các bệnh ung thư thể rắn như ung thư vú, phổi hoặc ruột kết.

Các kết quả này đã khiến Montell, một nhà sinh học tế bào có hơn 100 bài báo, phải kinh ngạc. “Đó là bài báo yêu thích của tôi”, bà nói.

“Chúng tôi đã có vụ án ruồi giấm 25 năm và chúng tôi đã giải quyết được. Nó cũng giúp chúng tôi giải quyết bí ẩn về sự suy giảm miễn dịch của người chưa từng được lý giải. Sau đó, chúng tôi khai thác hiểu biết mới để tăng cường liệu pháp miễn dịch ung thư tiềm năng.

“Đó chỉ là một bí ẩn giữa hàng loạt bí ẩn và Rac đã đưa ra câu trả lời”, bà nói.

Tô Vân tổng hợp

Nguồn: https://phys.org/news/2024-01-bad-cells-good-harnessing-cellular.html

https://newatlas.com/medical/rac2-protein-macrophages-cannibalize-t-cells-cancer-immunotherapy/

———————————–

1. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2310221120